Азатиоприн

Постоје два главна аналога пурина - 6-меркаптопурин и азатиоприн, међутим, само се овај други тренутно користи у клиничкој пракси.

6-меркаптопурин је аналог хипоксантина, у коме је 6-OH радикал замењен тиолном групом. Азатиоприн је молекул који се разликује од 6-меркаптопурина по укључивању имидазолског прстена у S-положају. У поређењу са 6-меркаптопурином, азатиоприн се боље апсорбује када се узима орално и има дуже трајање дејства. У телу се азатиоприн метаболише у еритроцитима и јетри, формирајући биолошки активне молекуле (6-тиогуанин и 6-тиоинозинске киселине), а излучује се путем бубрега.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Тактика лечења

Да би се искључила акутна реакција преосетљивости на азатиоприн, лечење треба започети тест дозом од 25-50 мг дневно током прве недеље.

Затим се доза повећава за 0,5 мг/кг дневно сваке 4 недеље. Оптимална доза је 1-3 мг/кг дневно. На почетку лечења потребно је редовно (сваке 1 недеље) вршити општу анализу крви (са одређивањем броја тромбоцита), а када се постигне стабилна доза, лабораторијско праћење треба спроводити сваких 6-8 недеља. Треба имати на уму да ефекат азатиоприна почиње да се манифестује најраније 5-12 месеци након почетка терапије. Дозу азатиоприна треба значајно смањити (за 50-75%) код пацијената који примају алопуринол или имају бубрежну инсуфицијенцију.

Опште карактеристике

Према механизму деловања, азатиоприн припада класи супстанци које се називају „антиметаболити“. Има способност да се укључи као „лажна база“ у молекул ДНК и тако поремети његову репликацију. Азатиоприн се сматра фазно специфичним леком који утиче на ћелије у одређеној фази раста, углавном у G фази. У вишим дозама, азатиоприн поремећа синтезу РНК и протеина у G1 и G2 фазама. За разлику од алкилујућих средстава, азатиоприн има цитостатску, а не цитотоксичну активност.

Механизам деловања азатиоприна

Азатиоприн изазива периферну Т- и Б-лимфопенију, у високим дозама смањује ниво Т-помоћника, а уз продужену употребу смањује синтезу антитела. Међутим, пошто су Т-супресори посебно осетљиви на дејство азатиоприна, синтеза антитела може се благо повећати на позадини узимања ниских доза лека. Азатиоприн карактерише супресија активности НК ћелија и К ћелија, које учествују у развоју природне и антитело-зависне ћелијске цитотоксичности, респективно.

Клиничка примена

Ефикасност азатиоприна у дози од 1,25-3 мг/кг/дан код РА потврђена је низом контролисаних студија. Генерално, клиничка ефикасност азатиоприна код реуматоидног артритиса је упоредива са ефикасношћу циклофосфамида, парентерално примењених препарата злата, Д-пенициламина и антималаријских лекова. Претпоставља се да код реуматоидног артритиса азатиоприн треба прописивати старијим пацијентима са почетком који подсећа на полимијалгију реуматску, када је потребан ефекат штедње стероида.

Код системског еритематозног лупуса, према краткорочним посматрањима (1-2 године), нису примећене значајне разлике у клиничкој ефикасности између група пацијената који су примали само глукокортикоиде или глукокортикоиде у комбинацији са азатиоприном. Међутим, приликом процене резултата лечења након 5-15 година, утврђено је да комбинована терапија има одређене предности, укључујући успоравање прогресије оштећења бубрега, смањење броја егзацербација и могућност коришћења ниже дозе одржавања глукокортикоида. Међутим, код пацијената који примају азатиоприн, учесталост различитих нежељених ефеката значајно се повећава, укључујући инфективне компликације (посебно херпес зостер), инсуфицијенцију јајника, леукопенију, оштећење јетре и повећан ризик од тумора.

Код идиопатских инфламаторних миопатија, око трећине пацијената отпорних на глукокортикоиде реагује на уобичајено коришћену дозу азатиоприна (2-3 мг/кг/дан), а ефекат штедње стероида се примећује у половини случајева, што је нешто горе него код лечења метотрексатом. Максимални клинички и лабораторијски ефекат лечења азатиоприном јавља се тек након 6-9 месеци. Доза одржавања лека је 50 мг/дан.

Резултати малих контролисаних студија указују на ефикасност азатиоприна код псоријатичног артритиса, Рајтеровог синдрома и Бехчетове болести.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]