Аутоимуне хемолитичке анемије са непотпуним термалним аглутининима

Аутоимуна хемолитичка анемија са непотпуним топлим аглутининима је најчешћи облик код одраслих и деце, мада код ове друге, према неким подацима, пароксизмална хладна хемоглобинурија није ништа мање честа, али се ређе дијагностикује. Код деце је аутоимуна хемолитичка анемија са непотпуним топлим аглутининима најчешће идиопатска, синдроми имунодефицијенције и системски лупус еритематозуса (СЛЕ) су најчешћи узроци секундарне аутоимуне хемолитичке анемије. Код одраслих, овај облик аутоимуне хемолитичке анемије често прати друге аутоимуне синдроме, хроничну леукоцитну леукозу (ХЛЛ) и лимфоме.

Антитела код аутоимуне хемолитичке анемије са непотпуним топлим аглутининима припадају IgG класи и нису способна да фиксирају комплемент. Сходно томе, црвена крвна зрнца се уклањају из крвотока њиховим везивањем и еритрофагоцитозом, углавном у слезини. По специфичности, антитела су често усмерена против детерминанти повезаних са Rh антигенским комплексом.

Клиничку слику аутоимуне хемолитичке анемије са непотпуним топлим аглутининима чине анемични синдром (бледило, слабост, палпитације) и хипербилирубинемија (жутица, потамњење урина, повремено - синдром згушњавања жучи: бол у десном хипохондријуму, оштро увећање јетре и жучне кесе, преоптерећене дебелим слојевима жучи). Ређе су болови у стомаку и доњем делу леђа, карактеристичнији за интраваскуларну хемолизу.

Лабораторијске карактеристике аутоимуне хемолитичке анемије укључују:

• смањење нивоа хемоглобина и хематокрита;
• хипербилирубинемија;
• повећан број ретикулоцита.

На почетку хемолизе и током епизода њеног интензивирања, типична је хиперлеукоцитоза, често до 20-25x10 ⁹ /л са померањем улево. На почетку аутоимуне хемолитичке анемије, понекад се региструје ретикулоцитопенија због брзог чишћења ретикулоцита антителима и одложене хиперплазије и хиперпролиферације еритроидне лозе коштане сржи као одговор на хемолизу. Број тромбоцита је обично нормалан или благо повећан. Смањење концентрације тромбоцита испод 100x10 ⁹ /л доводи до потребе да се искључи Фишер-Евансов синдром, код кога је аутоимуна хемолитичка анемија комбинована са ИТП. Фишер-Евансов синдром је значајно отпорнији на терапију од „једноставне“ аутоимуне хемолитичке анемије. На почетку аутоимуне хемолитичке анемије, садржај билирубина је повишен због његових директних и индиректних фракција; касније, због повећане експресије MDR протеина, доминира индиректни билирубин. Продужено повећање концентрације директног билирубина карактеристично је за масивну хемолизу и развој синдрома згушњавања жучи. Код мале деце, због оштре релативне превласти масе функционалног паренхима јетре над масом циркулишућих еритроцита, концентрација билирубина се можда неће повећати чак ни код тешке хемолизе.

Лечење

Агресивност приступа лечењу аутоимуне хемолитичке анемије са непотпуним топлим аглутининима зависи од клиничке толеранције анемије и брзине пада концентрације хемоглобина. Толеранција анемије зависи у већој мери од тежине ретикулоцитозе него од нивоа Hb и Ht, пошто ретикулоцити веома ефикасно дају кисеоник периферним ткивима због високог нивоа 2,3-дифосфоглицерата. Код тешке ретикулоцитозе (> 10%), деца добро толеришу чак и веома ниске нивое хемоглобина - 35-45 г/л. Ако се аутоимуна хемолитичка анемија развила након заразне болести, ниво хемоглобина није нижи од 55-60 г/л, ретикулоцитоза је висока, клиничка толеранција анемије је добра, а брзина пада хемоглобина није већа од 10 г/л недељно, онда може бити оправдан приступ „сачекај и види“. У таквим случајевима, спонтана регресија хемолизе у року од 2-6 месеци није неуобичајена. У другим случајевима, лечење лековима је неопходно.

Лечење лековима

Интравенска примена имуноглобулина у дозама од 3-5 г/кг (тј. два до три пута већим од оних за ИТП!) је прилично ефикасна и применљива код мале деце са благом постинфективном, или „поствакциналном“, аутоимуном хемолитичком анемијом са непотпуним топлим аглутининима. У осталим случајевима, глукокортикостероиди су основа лечења. Почетна доза преднизолона је 2 мг/кг. Ова доза се користи док се ниво Hb, ретикулоцитозе и билирубина не нормализује, али не мање од месец дана. Ефекат почетног лечења преднизолоном никада није тренутан: концентрација Hb почиње да расте након 7-10 дана. Истовремено, у случају рецидива хемолизе, када је хиперплазија еритроидног клице коштане сржи изузетно изражена, пораст нивоа Hb може почети веома брзо. Нормализација ретикулоцитозе је увек одложена у односу на нормализацију концентрације Hb. Ако садржај Hb достигне нормалне вредности, али ретикулоцитоза остане изражена и Кумбсов тест је позитиван, онда се то назива компензована хемолиза. Потпуним одговором се сматра нормализација нивоа хемоглобина и ретикулоцита. Комплетном хематолошком ремисијом се сматра нормализација нивоа Hb и ретикулоцита уз негативан Кумбсов тест. Након нормализације садржаја хемоглобина и ретикулоцита, која траје најмање 2 недеље, може се почети са смањењем дозе преднизолона. Аутоимуна хемолитичка анемија са непотпуним топлим аглутининима класификује се као стероидно-зависни синдром који тежи рецидиву почевши од одређене дозе лека. За преднизолон, минимална гранична доза је обично 10-20 мг дневно. Сходно томе, доза се може прилично брзо смањити на 25-30 мг дневно: 5-10 мг недељно под контролом степена ретикулоцитозе и концентрације еритроцита. Након тога, доза се смањује за 1,25-2,50 мг недељно у зависности од телесне тежине детета. Кумбсов тест често остаје позитиван упркос перзистентном комплетном хематолошком одговору, што се не сматра препреком за смањење дозе и потпуни прекид примене преднизолона, али пацијенти са перзистентно позитивним Кумбсовим тестом склони су рецидивима хемолизе.

Уколико се потпуна нормализација нивоа хемоглобина и ретикулоцита не постигне у року од 2-2,5 месеца лечења преднизолоном у дози од 2 мг/кг, или ако ремисија болести зависи од неприхватљиво високих доза преднизолона, потребно је размотрити питање алтернативног лечења. Веома ефикасан медикаментозни приступ лечењу рефракторних или стероидно зависних пацијената је лечење циклофосфамидом. Интравенска примена 400 мг/м2 ^{циклофосфамида} са одговарајућом дозом месечно сваке 2-3 недеље често доводи до изненађујуће брзог заустављања хемолизе и нормализације нивоа хемоглобина. Уобичајени ток лечења састоји се од 3, максимално 4 примене и не изазива ране компликације у виду неутропеније и хеморагичног циститиса. Истовремено, ризик од касног канцерогеног дејства циклофосфамида отежава одлуку о његовој употреби, посебно код деце. Међу осталим имуносупресорима, азатиоприн се користи са највећим успехом код аутоимуне хемолитичке анемије.

Плазмафереза и имуноадсорпција на колонама са стафилококним протеином А могу имати изражен привремени ефекат, али их мора пратити агресивна имуносупресивна терапија, јер су ове методе препуне ребаунд синдрома.

Спленектомија, која је некада била чврста друга линија терапије за аутоимуну хемолитичку анемију код деце, данас се ређе користи из горе наведених разлога. Међутим, често је уклањање слезине једина метода која може да „укроти“ тешку хемолизу. Питање уклањања слезине се одлучује за сваког пацијента појединачно. Приликом избора решења, узима се у обзир следеће:

• старост пацијента;
• тежина хемолизе;
• доступност, трошкови и нежељени ефекти терапије лековима потребне за одржавање делимичног или потпуног одговора.

Пароксизмална хладна хемоглобинурија (ПКХ) је узрокована IgG антителима која се везују за црвена крвна зрнца на ниским температурама и активирају комплемент на телесној температури. Раније се ПКХ најчешће повезивала са касним фазама конгениталног сифилиса, обликом који се сада готово никада не среће. Данас је најчешћи облик спорадична, пролазна ПКХ. Код деце, ПКХ је најчешће посредована анти-бета антителима. Антитела код ПКХ реагују са црвеним крвним зрнцима током хлађења и изазивају акутну интраваскуларну хемолизу са акутном хемоглобинуријом и оштећењем бубрега до акутне бубрежне инсуфицијенције (АБИ). Клиничком сликом доминирају болови у стомаку, грозница, бледило са урином боје „вишњевог сирупа“ (према мајкама) и „ружичастог порта“ (према очевима). Црне пахуљице се формирају у урину који је стајао на ваздуху. Често се развија тромбоцитопенија конзумације, па је у почетку понекад тешко разликовати ПКХ од хемолитичко-уремичког синдрома. ПКХ је самоограничавајући синдром, који се спонтано повлачи у року од неколико недеља/месеци. Пошто ИгМ аутоантитела луче Б лимфоцити, а не Т лимфоцити, ГЦ су неефикасни у лечењу ПЦХ. Обично је за лечење ПЦХ довољно спречити да се дете прехлади и спровести компетентну инфузиону терапију током хемолитичке кризе. Трансфузирана маса црвених крвних зрнаца мора се загрејати на 37 °C.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]