Антифосфолипидни синдром - Лечење

У светској литератури описани су следећи главни правци лечења антифосфолипидног синдрома:

• глукокортикоиди у комбинацији са антикоагулансима и антитромбоцитним средствима;
• примена глукокортикоида заједно са ацетилсалицилном киселином;
• корекција система хемостазе антикоагулансима и антитромбоцитним средствима;
• монотерапија ацетилсалицилном киселином;
• монотерапија натријум хепарином;
• високе дозе интравенских имуноглобулина.

Према неким истраживачима, употреба преднизолона заједно са ацетилсалицилном киселином побољшава исходе трудноће код пацијената са антифосфолипидним синдромом. Други аутори указују на велики број компликација од глукокортикоидне терапије - стероидне чиреве, гестацијски дијабетес мелитус, остеопорозу итд. Треба напоменути да се горе наведени нежељени ефекти примећују при употреби високих доза преднизолона - до 60 мг/дан.

Студија коју је спровео Ф. Каучок (1992) показала је ефикасност терапије ацетилсалицилном киселином у ниским дозама у комбинацији са натријум хепарином у једној групи и преднизолоном (40 мг/дан) у другој групи. Проценат рођених одрживих беба био је приближно исти - око 75%, али је забележено више компликација у групи која је узимала преднизолон.

Утврђено је да је терапија антикоагулансима и антитромбоцитним средствима у комбинацији (натријум хепарин у дози од 10.000 ИЈ/дан + ацетилсалицилна киселина у дози од 75 мг/дан) ефикаснија од монотерапије ацетилсалицилном киселином - 71 и 42% одрживих порођаја, респективно.

Без терапије, рођење одрживе деце се примећује само у 6% случајева.

Последњих година, страни аутори су покушали да поделе пацијенте са антифосфолипидним синдромом у групе на основу анамнестичких података са накнадним прописивањем режима лечења.

Дакле, код жена са класичним антифосфолипидним синдромом са историјом тромбозе, неопходно је прописати терапију хепарином од раних фаза трудноће (од тренутка визуелизације јајне ћелије) под контролом тестова коагулације, као и ацетилсалицилну киселину (81–100 мг/дан), комбиновани лек који садржи калцијум и холекалциферол.

У присуству прееклампсије у анамнези, поред антикоагулантне и антитромбоцитне терапије, користе се интравенски имуноглобулини у дози од 400 мг/кг током 5 дана сваког месеца (ова метода се не користи у нашој земљи).

У случају губитка фетуса без анамнезе васкуларне тромбозе, користи се антикоагулантна и антитромбоцитна терапија у ниским, дозама одржавања (ацетилсалицилна киселина до 100 мг/дан, натријум хепарин у дози од 10.000 ИЈ/дан, хепарини мале молекулске тежине у профилактичким дозама).

Циркулација предњег укрштеног лигамента чак и у високим титрима без историје тромбозе и побачаја не захтева терапију лековима; индиковано је само посматрање.

Развијена је и примењује се шема за лечење пацијената са антифосфолипидним синдромом.

• Терапија глукокортикоидима у ниским дозама - 5–15 мг/дан у смислу преднизолона.
• Корекција хемостатских поремећаја антитромбоцитним средствима и антикоагулансима.
• Превенција плацентарне инсуфицијенције.
• Спречавање реактивације вирусне инфекције код носилаца вируса херпес симплекса типа II и цитомегаловируса.
• Лечење плацентарне инсуфицијенције.
• Терапеутска плазмафереза према индикацијама.

Тренутно се употреба високих доза глукокортикоида (40–60 мг/дан) сматра неоправданом због високог ризика од нежељених ефеката. Терапију глукокортикоидима користимо у ниским и средњим дозама (5–15 мг у смислу преднизолона) током целе трудноће и 10–15 дана постпорођајног периода, након чега следи постепено укидање.

Посебну пажњу треба посветити корекцији хемостатских васкуларно-тромбоцитарних, микроциркулаторних поремећаја. У случају хиперфункције тромбоцита, патогенетски најоправданија је употреба дипиридамола (75-150 мг дневно). Лек побољшава утероплацентарни и фетоплацентарни проток крви, рецидивира морфофункционалне поремећаје у плаценти. Поред тога, дипиридамол је један од ретких антитромбоцитних средстава дозвољених за употребу у раној трудноћи. Праћење хемостатских параметара се спроводи једном на 2 недеље, током избора терапије - према индикацијама.

Као алтернатива, прихватљива је употреба ацетилсалицилне киселине (81–100 мг/дан).

У случајевима када се патолошка активност тромбоцита комбинује са хиперкоагулацијом у плазма вези и појавом маркера интраваскуларне коагулације крви, рана употреба малих доза натријум хепарина (5000 У 2-3 пута дневно поткожно) је патогенетски оправдана. Трајање терапије хепарином одређује тежину поремећаја хемостазе. Примена малих доза ацетилсалицилне киселине (81-100 мг/дан) помаже у појачавању дејства хепарина и спречава развој хиперкоагулације. Употреба нискомолекуларних хепарина остаје једна од главних метода патогенетског лечења антифосфолипидног синдрома.

Приликом употребе хепарина мале молекулске тежине, тако тешка компликација као што је тромбоцитопенија изазвана хепарином, повезана са имунолошким одговором на формирање комплекса хепарин-антихепарински фактор тромбоцита, развија се много ређе.

Хепарини мале молекулске тежине ређе изазивају остеопорозу чак и уз дуготрајну употребу, што њихову употребу током трудноће чини безбеднијом и оправданијом.

За спречавање остеопорозе прописују се препарати калцијума - 1500 мг/дан калцијум карбоната у комбинацији са холекалциферолом.

Нискомолекуларни хепарини ређе изазивају хеморагичне компликације од натријум хепарина, а ове компликације су мање опасне. Инфилтрација и бол, хематоми, чести код ињекција натријум хепарина, знатно су мање изражени када се користе нискомолекуларни хепарини, па их пацијенти боље подносе, што омогућава дуготрајну употребу лекова.

За разлику од конвенционалног натријум хепарина, хепарини мале молекулске тежине, по правилу, не стимулишу или појачавају агрегацију тромбоцита, већ је, напротив, слабе, што чини њихову употребу пожељнијом за превенцију тромбозе.

Хепарини мале молекулске тежине задржали су позитивна својства натријум хепарина. Изузетно је важно да не продиру кроз плацентну баријеру и могу се користити за превенцију и лечење код трудница без икаквих негативних последица по фетус и новорођенче.

Главни лекови који се користе у акушерству су еноксапарин натријум, далтепарин натријум и надропарин калцијум. У терапеутске сврхе, оправдано је користити лекове 2 пута дневно, јер им је полуживот до 4 сата, али ефекат лекова траје до 24 сата. Употреба нискомолекуларних хепарина у ниским дозама не захтева тако строгу контролу хемостазе као код употребе натријум хепарина. Дозе лекова:

• еноксапарин натријум - профилактичка доза 20-40 мг једном дневно, терапеутска - 1 мг/кг телесне тежине (расподела дневне дозе на 1 или 2 поткожне ињекције);
• далтепарин натријум - 2500–5000 ИУ 1–2 пута дневно или 50 ИУ/кг телесне тежине;
• надропарин калцијум - 0,3-0,6 мл (2850-5700 ИЈ) 1-2 пута дневно, терапијска доза је 0,01 мл (95 ИЈ) / кг 2 пута дневно. Међутим, комбинована терапија са глукокортикоидима, имуноглобулинима, антикоагулансима и антитромбоцитним средствима не доводи увек до жељеног резултата због могућег развоја нетолеранције на лекове, недовољне ефикасности коришћених доза, као и због појаве нежељених ефеката. Поред тога, постоји категорија пацијената отпорних на терапију лековима.

Плазмафереза има низ специфичних ефеката. Она подстиче детоксикацију, корекцију реолошких својстава крви, имунокорекцију и повећану осетљивост на ендогене и лековите супстанце. Ово ствара предуслове за њену употребу код пацијената са антифосфолипидним синдромом.

Употреба плазмаферезе ван трудноће омогућава смањење активности аутоимуног процеса, нормализацију хемостатских поремећаја пре периода гестације, јер трудноћа постаје критичан тренутак за ток антифосфолипидног синдрома због развоја хиперкоагулације код ових пацијенткиња.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Индикације за плазмаферезу током трудноће

• висока активност аутоимуног процеса;
• хиперкоагулација као манифестација хроничног синдрома дисеминоване интраваскуларне коагулације, која не одговара гестацијској старости и не може се кориговати лековима;
• алергијске реакције на примену антикоагуланса и антитромбоцитних средстава;
• активација бактеријско-вирусне инфекције (хориоамнионитис) током трудноће као одговор на коришћене глукокортикоиде;
• погоршање хроничног гастритиса и/или чира на желуцу, чира на дванаестопалачном цреву, што захтева смањење доза глукокортикоида или прекид имуносупресивне терапије.

Техника плазмаферезе подразумева ексфузију 30% запремине циркулишуће плазме у једној сеанси, што је 600–900 мл. Супституција плазме се врши колоидним и кристалоидним растворима. Однос запремине уклоњене плазме и запремине раствора који супституишу плазму је 1:1 ван трудноће и 1:1,2 током трудноће користећи 100 мл 10% раствора албумина. Плазмафереза је постала ефикасна метода лечења пацијената са антифосфолипидним синдромом и може се користити у комбинацији са другим лековима.

У неким случајевима, посебно код носилаца вируса, дуготрајна употреба глукокортикоида може изазвати хориоамнионитис, што негативно утиче на ток трудноће и доводи до инфекције фетуса. Да би се спречила активација хроничне инфекције, користи се интравенска кап по кап нормалног хуманог имуноглобулина у дози од 25 мл сваког другог дана три пута у сваком тромесечју трудноће или 10% раствор имуноглобулина (γ-глобулин) у дози од 5 г у интервалима од 1–2 дана, 2 примене по курсу.

Преглед и припрема лекова код пацијената са антифосфолипидним синдромом треба да се спроведу пре трудноће. Преглед почиње прикупљањем анамнезе, обраћајући пажњу на губитке трудноће у различитим фазама гестације, развој гестозе, феталну хипотрофију, плацентну инсуфицијенцију, тромбозу различитих локализација. Следећа фаза је одређивање присуства лупусног антикоагуланта, ЛАК-а и контрола хемостазе. У случају позитивног теста на лупусни антикоагулант и присуства ЛАК-а, преглед треба поновити у интервалу од 6-8 недеља. Током овог времена треба спровести преглед и лечење полно преносивих инфекција, као и свеобухватан преглед, укључујући хормонски профил, ХСГ, ултразвук, генетско саветовање. У случају поновљених позитивних тестова на лупусни антикоагулант и промена параметара хемостазиограма, лечење треба започети ван трудноће. Терапија се бира индивидуално у зависности од активности аутоимуног процеса и укључује антитромбоцитна средства, антикоагуланте, глукокортикоиде и, ако је потребно, терапијску плазмаферезу ван трудноће.

Индикације за консултације са другим специјалистима

Акушери и гинеколози лече пацијенте са историјом тромбозе заједно са васкуларним хирурзима. У случају венске тромбозе у постпорођајном периоду, питање замене директних антикоагуланса (натријум хепарин) индиректним (антагонист витамина К - варфарин) и трајање антитромботског лечења одлучује се заједно са васкуларним хирургом. У случају тромбозе церебралних судова, инсуфицијенције јетре (тромбоза хепатичне вене - Бад-Кијаријев синдром), тромбозе мезентеричних судова (интестинална некроза, перитонитис), нефротског синдрома, бубрежне инсуфицијенције, тромбозе ретиналних артерија, неопходне су консултације са неурологом, хепатологом, нефрологом, хирургом, реуматологом, офталмологом итд.

Хируршко лечење антифосфолипидног синдрома

Потреба за хируршким лечењем настаје у случају тромбозе током трудноће и у постпорођајном периоду. Питање потребе за хируршким лечењем, укључујући уградњу кава филтера ради спречавања плућне емболије, одлучује се заједно са васкуларним хирурзима.

Управљање трудноћом

• Од раних фаза гестације прати се активност аутоимуног процеса, укључујући одређивање лупусног антикоагуланта, антифосфолипидни антитела, антикардиолипински антитела и контролу хемостазе са индивидуалним одабиром доза антикоагуланса, антитромбоцитних и глукокортикоидних лекова.
• Приликом спровођења антикоагулантне терапије, неопходан је недељни клинички тест крви са бројем тромбоцита у прве 3 недеље ради благовремене дијагнозе тромбоцитопеније, а затим најмање једном у 2 недеље.
• Ултразвучна фетометрија се изводи ради праћења раста и развоја фетуса; од 16 недеља трудноће, фетометрија се изводи у интервалима од 3-4 недеље ради праћења стопе раста фетуса и количине амнионске течности.
• У другом тромесечју трудноће спроводе се прегледи и лечење полно преносивих инфекција, а прати се и стање грлића материце.
• У другом и трећем тромесечју се испитују функције јетре и бубрега: процена присуства протеинурије, нивоа креатинина, урее, ензима - аланин аминотрансферазе, аспартат аминотрансферазе.
• Ултразвучни доплер се користи за благовремену дијагнозу и лечење манифестација плацентарне инсуфицијенције, као и за процену ефикасности терапије.
• ЦТГ од 33. до 34. недеље трудноће се користи за процену стања фетуса и избор времена и начина порођаја.
• Током порођаја, неопходно је пажљиво праћење рада срца због хроничне интраутерине феталне хипоксије различитог степена тежине и могућности развоја акутне интраутерине феталне хипоксије на њеној позадини, као и због повећаног ризика од одвајања нормално лоциране плаценте.
• Прати се стање породиља, јер се ризик од тромбоемболијских компликација повећава у постпорођајном периоду. Терапија глукокортикоидима се наставља 2 недеље након порођаја уз постепено укидање.
• Систем хемостазе се прати непосредно пре порођаја, током порођаја и 3. до 5. дана након порођаја. У случају тешке хиперкоагулације, потребно је прописати натријум хепарин 10–15 хиљада У/дан субкутано током 10 дана, ацетилсалицилну киселину до 100 мг/дан током 1 месеца. Код пацијената који примају антитромбоцитна средства и антикоагуланте, лактација је потиснута. У случају краткотрајних промена у систему хемостазе које реагују на терапију лековима, дојење се може одложити за време трајања лечења уз очување лактације.

Едукација пацијената

Ако се пацијенткињи дијагностикује антифосфолипидни синдром, треба је обавестити о потреби лечења током трудноће и праћења фетуса. Уколико се појаве знаци венске тромбозе крвних судова ногу - црвенило, оток, бол дуж вена - одмах се треба обратити лекару.

Даље лечење пацијента

Пацијентима са антифосфолипидним синдромом са васкуларним тромбозама потребна је контрола хемостазе и посматрање од стране васкуларног хирурга и реуматолога чак и након завршетка трудноће. Питање препоручљивости и трајања терапије антикоагулансима и антитромбоцитним средствима (укључујући ацетилсалицилну киселину и варфарин) одлучује се индивидуално.