Антифосфолипидни синдром и оштећење бубрега - Симптоми

Симптоми антифосфолипидног синдрома су прилично разноврсни. Полиморфизам симптома одређен је локализацијом тромба у венама, артеријама или малим интраорганским судовима. По правилу, тромбозе се рецидивирају или у венском или артеријском кориту. Комбинација тромботичке оклузије периферних судова и судова микроциркулаторног корита формира клиничку слику вишеструке исхемије органа, што доводи до вишеструке инсуфицијенције органа код неких пацијената.

Спектар артеријских и венских тромбоза и резултујуће клиничке манифестације антифосфолипидног синдрома

Локализација	Симптоми
Церебрални судови	Рекурентни акутни цереброваскуларни инцидент, транзиторни исхемијски напади, конвулзивни синдром, хореја, мигрена, деменција, Гилен-Бареов синдром, тромбоза венског синуса
Очни судови	Тромбоза артерија и вена мрежњаче, атрофија оптичког живца, слепило
Артерије кичмене мождине	Трансверзални мијелитис
Коронарни и интрамиокардијални судови, срчани залисци	Инфаркт миокарда, тромботска микроангиопатија интрамиокардијалних крвних судова са развојем миокардне исхемије, срчана инсуфицијенција, аритмије; тромбоза шанта након коронарног бајпаса; Либман-Саксов ендокардитис; дефекти залиска (најчешће инсуфицијенција митралног залиска)
Плућни судови	Рекурентна плућна емболија (мале гране); плућна хипертензија; хеморагични алвеолитис
Судови јетре	Исхемијски инфаркти јетре; Бад-Кијаријев синдром
Судови бубрега	Тромбоза бубрежне вене, тромбоза бубрежне артерије, инфаркт бубрега, тромботична микроангиопатија
Надбубрежне крвне судове	Акутна адренална инсуфицијенција, Адисонова болест
Крвни судови коже	Ливедо ретикуларис, чиреви, палпабилна пурпура, инфаркти нокатног лежишта, дигитална гангрена
Аорта и периферне артерије	Синдром аортног лука; интермитентна клаудикација, гангрена, асептична некроза главе фемура
Периферне вене	Тромбоза, тромбофлебитис, постфлебитски синдром
Плацентни судови	Синдром губитка фетуса (рекурентни спонтани побачаји, антенатална смрт фетуса, превремени порођај, висока инциденца прееклампсије) због тромбозе и инфаркта плаценте

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Оштећење бубрега

Бубрези су један од главних циљних органа и код примарног и код секундарног антифосфолипидног синдрома. Тромбоза може бити локализована у било ком делу бубрежног васкуларног корита: од стабла бубрежних артерија и њихових грана до бубрежних вена, укључујући мале интрареналне артерије, артериоле и гломеруларне капиларе. У зависности од нивоа оштећења, његовог обима и брзине развоја тромбо-оклузивног процеса, клиничка слика може варирати од акутне бубрежне инсуфицијенције са тешком, понекад малигном, артеријском хипертензијом или без ње до минималног уринарног синдрома, благе или умерене артеријске хипертензије и споро прогресивне бубрежне дисфункције.

Варијанте оштећења бубрега код антифосфолипидног синдрома

Локализација тромбозе	Симптоми
Бубрежна вена Стабло бубрежне артерије (оклузија или стеноза) Гране бубрежне артерије Интрареналне артерије, артериоле, гломеруларни капилари	Акутна бубрежна инсуфицијенција, хематурија Реноваскуларна хипертензија, акутна бубрежна инсуфицијенција Инфаркт бубрега, реноваскуларна хипертензија Тромботичка микроангиопатија

Тромбоза бубрежне вене

Тромбоза бубрежне вене је ретка манифестација антифосфолипидног синдрома. Могући су и изоловани развој тромбозе бубрежне вене in situ и ширење тромботског процеса из доње шупље вене. У овом другом случају, чешће се примећују билатералне лезије. Клиничка слика тромбозе бубрежне вене зависи од трајања и тежине венске оклузије, као и од једностране или билатералне локализације процеса. Изненадна потпуна оклузија једне бубрежне вене је прилично често асимптоматска. Клинички, манифестна тромбоза бубрежне вене манифестује се болом различитог интензитета у лумбалној регији и бочним деловима абдомена, што је повезано са прекомерним растезањем бубрежне капсуле, макрохематуријом, појавом протеинурије и, у неким случајевима, изненадним необјашњивим погоршањем бубрежне функције. Потоњи симптом је карактеристичнији за билатерални тромботски процес. До сада је дијагноза тромбозе бубрежне вене изазивала одређене потешкоће, с обзиром на њен чест асимптоматски ток.

Тромбоза или стеноза бубрежне артерије

Оштећење бубрежних артерија код антифосфолипидног синдрома представљено је њиховом потпуном оклузијом као резултатом формирања тромба in situ или тромбоемболије фрагментима тромботичних наслага из захваћених залистака, као и стенозом услед организације тромба са или без реканализације и развојем фиброзних промена у васкуларном зиду. Главни клинички симптом вазо-оклузивног оштећења бубрежне артерије је реноваскуларна артеријска хипертензија, чија тежина зависи од брзине развоја оклузије, њене тежине (потпуна, непотпуна) и локализације (једнострана, билатерална). Исти фактори одређују могућност развоја акутне бубрежне инсуфицијенције, у неким случајевима комбиноване са реноваскуларном артеријском хипертензијом. Тешка олигурична акутна бубрежна инсуфицијенција је посебно карактеристична за билатералну тромбозу бубрежне артерије. У овом другом случају, са потпуном оклузијом лумена крвног суда, може се развити билатерална кортикална некроза са иреверзибилним оштећењем бубрежне функције. Код хроничног вазо-оклузивног процеса и непотпуне оклузије, примећује се реноваскуларна артеријска хипертензија са различитим степеном хроничне бубрежне инсуфицијенције. Тренутно се оштећење бубрежне артерије повезано са антифосфолипидним синдромом сматра још једним узроком реноваскуларне артеријске хипертензије, заједно са атеросклерозом, васкулитисом и фибромускуларном дисплазијом. Код младих пацијената са тешком артеријском хипертензијом, антифосфолипидни синдром са оштећењем бубрежне артерије треба укључити у дијагностичку претрагу.

Болест малих интрареналних крвних судова (нефропатија повезана са АПС)

Упркос важности тромбозе бубрежних артерија и вена, њихов развој се код пацијената са антифосфолипидним синдромом примећује ређе него оштећење малих интрареналних крвних судова, које се заснива на тромботичкој микроангиопатији (видети „Тромботичка микроангиопатија“).

Клиничке и морфолошке манифестације и патогенезе тромботичке микроангиопатије у контексту антифосфолипидног синдрома сличне су онима код других микроангиопатских синдрома, првенствено код ХУС-а и ТТП-а. Тромботску микроангиопатију интрареналних крвних судова код системског еритематозног лупуса описали су П. Клемперер и др. 1941. године, много пре него што је формиран концепт антифосфолипидног синдрома, а од раних 1980-их, тромбоза гломеруларних капилара и интрареналних артериола код лупусног нефритиса повезана је са циркулишућим лупусним антикоагулансом или повећаним титром aCL. Реналну тромботичку микроангиопатију код пацијената са примарним антифосфолипидним синдромом први су описали П. Кинкејд-Смит и др. 1988. године. Посматрајући динамику морфолошких промена у бубрезима жена без знакова системског еритематозног лупуса, али са циркулишућим лупусним антикоагулансом, бубрежном инсуфицијенцијом изазваном трудноћом и поновљеним побачајима, аутори сугеришу постојање новог облика тромботичке микроваскуларне лезије повезане са присуством лупусног антикоагуланса. Десет година касније, 1999. године, Д. Ночи и др. објавили су прву клиничку и морфолошку студију бубрежне патологије код 16 пацијената са примарним антифосфолипидним синдромом, у којој су анализирали морфолошке карактеристике специфичне васкуларне лезије бубрега карактеристичне за антифосфолипидни синдром и предложили за њено име термин „нефропатија повезана са антифосфолипидни синдром“. Права инциденца нефропатије повезане са антифосфолипидни синдром није прецизно утврђена, али прелиминарни подаци указују на то да је она 25% код примарног антифосфолипидног синдрома и 32% код секундарног антифосфолипидног синдрома код пацијената са системским еритематозним лупусом. У већини случајева секундарног антифосфолипидног синдрома, нефропатија повезана са овим синдромом је комбинована са лупусним нефритисом, али се може развити и као самосталан облик оштећења бубрега код системског еритематозног лупуса.

Симптоми оштећења бубрега код антифосфолипидног синдрома

Симптоми оштећења бубрега повезаних са антифосфолипидним синдромом су слабо изражени и често се повлаче у други план у поређењу са тешким вазо-оклузивним лезијама других органа (ЦНС, срце, плућа), које се примећују код пацијената са примарним антифосфолипидним синдромом, што доводи до неблаговремене дијагнозе нефропатије. С друге стране, код системског еритематозног лупуса, симптоми нефропатије повезане са антифосфолипидним синдромом могу бити маскирани живописнијим знацима лупусног нефритиса, који се дуго сматрао јединим доминантним обликом патологије бубрега. У том смислу, нефропатија повезана са антифосфолипидним синдромом се често не узима у обзир при избору терапијске тактике и процени прогнозе и за примарни и за секундарни антифосфолипидни синдром.

• Најчешћи симптом оштећења бубрега код АПС је хипертензија, примећена код 70-90% пацијената са примарним антифосфолипидним синдромом. Већина њих има умерену хипертензију, у неким случајевима пролазну, мада се може развити и малигна хипертензија са оштећењем мозга и очију, а може се развити и иреверзибилна акутна бубрежна инсуфицијенција. Овај ток догађаја је описан углавном код катастрофалног антифосфолипидног синдрома. Главним патогенетским механизмом хипертензије код нефропатије повезане са антифосфолипидним синдромом сматра се активација РААС-а као одговор на бубрежну исхемију, а у каснијим фазама и на смањену функцију бубрега. Доказ о доминантној улози бубрежне исхемије у патогенези хипертензије је откривање хиперплазије ћелија јукстагломеруларног апарата које садрже ренин у полуотвореној биопсији бубрега или на обдукцији. Код неких пацијената, артеријска хипертензија може бити једини симптом оштећења бубрега, али се у већини случајева налази у комбинацији са знацима бубрежне дисфункције.
• Карактеристична одлика нефропатије повезане са антифосфолипидним синдромом је рано изоловано смањење СЦФ, које понекад претходи оштећењу функције бубрега за излучивање азота током дужег времена. Бубрежна инсуфицијенција је обично умерена и има споро прогресиван ток. Прогресија хроничне бубрежне инсуфицијенције често је повезана са артеријском хипертензијом. Иреверзибилна акутна бубрежна инсуфицијенција која се развија код пацијената са катастрофалним антифосфолипидним синдромом описана је само у комбинацији са малигном артеријском хипертензијом.
• Уринарни синдром је код већине пацијената представљен умереном изолованом протеинуријом. Развој нефротског синдрома је могућ и не искључује дијагнозу нефропатије повезане са антифосфолипидним синдромом. По правилу, повећана протеинурија се примећује код тешке, лоше кориговане артеријске хипертензије. Хематурија није чест знак нефропатије повезане са антифосфолипидним синдромом: развија се код мање од 50% пацијената у комбинацији са протеинуријом. Изолована микрохематурија или макрохематурија нису описане.

Акутна и хронична нефропатија повезана са антифосфолипидним синдромом је могућа код примарног антифосфолипидног синдрома.

• У акутним случајевима примећује се развој акутног нефритичног синдрома, који карактерише изражена микрохематурија и протеинурија у комбинацији са артеријском хипертензијом и повећањем концентрације креатинина у крви.
• Хронични ток карактерише се код већине пацијената такозваним синдромом васкуларне нефропатије, који представља комбинацију артеријске хипертензије и умерене бубрежне дисфункције, углавном филтрације, са минималним уринарним синдромом. Мали број пацијената са хроничном АПС нефропатијом има нефротски синдром.

Код пацијената са секундарним антифосфолипидним синдромом код системског еритематозног лупуса, може се развити и нефропатија повезана са антифосфолипидним синдромом, која је у већини случајева комбинована са лупусним нефритисом. Међутим, није примећена корелација између присуства нефропатије повезане са антифосфолипидним синдромом и морфолошког типа лупусног нефритиса. Пацијенти са комбинацијом лупусног нефритиса и нефропатије повезане са антифосфолипидним синдромом чешће имају тешку артеријску хипертензију и оштећену функцију бубрега него пацијенти са изолованим лупусним нефритисом, а интерстицијална фиброза се чешће открива током морфолошког прегледа. Код малог дела пацијената са системским еритематозним лупусом, нефропатија повезана са антифосфолипидним синдромом може бити једини облик оштећења бубрега, развијајући се у одсуству знакова лупусног нефритиса. У овом случају, њени клинички симптоми у облику све веће бубрежне инсуфицијенције, тешке артеријске хипертензије, протеинурије и хематурије практично симулирају слику брзо напредујућег лупусног нефритиса.