Антиаритмички лекови

У анестезиолошкој и реаниматолошкој пракси првенствено се користе антиаритмички лекови који имају брзо заустављајуће дејство, могу се примењивати парентерално и немају велики број дугорочних нежељених ефеката.

Поремећаји срчаног ритма су прилично чести у кардиоанестезиолошкој пракси, а неки од њих имају важну прогностичку вредност и могу довести до озбиљних компликација. Стога је разумевање етиологије и лечења поремећаја ритма који се јављају током операције од великог значаја за безбедност пацијента. Поремећаји срчаног ритма, од којих су најважније вентрикуларне аритмије, могу се развити код исхемије и инфаркта миокарда, повећане ексцитабилности миокарда услед различитих разлога, срчане инсуфицијенције, па чак и код превише површинске анестезије и манипулација на срцу. У овом другом случају, да би се зауставила вентрикуларна екстрасистола, анестезиологу је можда потребно само да продуби анестезију и аналгезију давањем 0,1 или 0,2 мг фентанила.

Клиничка стања која предиспонирају развој поремећаја ритма су примена инхалационих анестетика, промене у кисело-базној и електролитској равнотежи (хипокалемија, хипокалцемија, хипомагнезијемија, ацидоза), температурни поремећаји (хипотермија), хипоксија. Дакле, као резултат интензивног преноса калијума у ћелије под утицајем повећаног нивоа катехоламина у плазми, може се развити хипокалемија, која код исхемије и акутног инфаркта миокарда, као и код срчане инсуфицијенције, доприноси развоју поремећаја срчаног ритма. Стога је важно да анестезиолог идентификује и лечи основни узрок поремећаја ритма.

Класификација антиаритмичких лекова (ААД). Према најшире коришћеној класификацији Вона Вилијамса, постоје 4 класе ААД. ААД се класификују у зависности од скупа електрофизиолошких својстава због којих изазивају промене у брзини деполаризације и реполаризације ћелија срчаног проводног система.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Антиаритмички лекови: место у терапији

При лечењу поремећаја ритма у пракси анестезиолога, од великог је значаја пре свега утврдити, ако је могуће, узрок развоја поремећаја ритма код пацијента, а затим и правилан избор једног или другог лека, као и оптималну тактику лечења.

Анестезиолог мора искључити неадекватност анестезије, присуство електролитског дисбаланса, појаву срчане инсуфицијенције код пацијента, поремећаје проводљивости због једног или другог разлога (исхемија, прекомерна количина примењеног кардиоплегичног раствора, резидуални ефекти хладне кардиоплегије) и тек онда развити тактику лечења.

Током интракардијалних манипулација током кардиохируршких интервенција, пацијенти могу развити екстрасистолу, често политопну. У овим случајевима, профилактичка употреба раствора лидокаина у комбинацији са трансфузијом 20% раствора глукозе са калијумом, такозване „поларизујуће“ смеше, омогућава, ако не искључи њихов развој (то је немогуће), онда, у сваком случају, смањи ризик од развоја фибрилације атријума или појаве фибрилације атријума. Механизам стабилизујућег дејства глукозе у овом случају састоји се у повећању садржаја гликогена за потенцијално коришћење глукозе као енергетског материјала, побољшању функције K+-Na+ пумпе неопходне за стабилизацију ћелијске мембране, смањењу стварања слободних радикала, померању метаболизма са липолитичког на гликолитички, смањењу нивоа слободних масних киселина и смањењу митохондријалне дисфункције на минимум. Ова својства су допуњена позитивним инотропним ефектом инсулина додатог у раствор. Његов позитиван инотропни ефекат је еквивалентан инфузији допамина у дози од 3-4 мцг/кг/мин.

Најефикаснији лек за заустављање пароксизмалне суправентрикуларне тахикардије која се развија током операције је употреба краткоделујућег бета-блокатора есмолола, а код пацијената са исхемијском болешћу срца током CABG операције, примена аденозина, посебно код пацијената са хиповолемијом, јер смањује потрошњу кисеоника миокарда за 23%. Само у екстремним случајевима, када је терапија лековима неефикасна, користи се дефибрилација. Ако се током операције развије атријална фибрилација или атријални флатер (ретко), тактика лечења се одређује нивоом крвног притиска. Ако крвни притисак пацијента остане стабилан, треба кориговати равнотежу воде и електролита, трансфузирати раствор калијума или „поларизујућу“ смешу; ако постоје знаци срчане инсуфицијенције, треба применити дигоксин. Уколико крвни притисак падне, треба одмах извршити кардиоверзију.

Аденозин је ефикасан код пароксизмалних суправентрикуларних тахикардија изазваних поновним уласком импулса, укључујући пароксизме код пацијената са Волф-Паркинсон-Вајт синдромом (WPW). Раније се аденозин сматрао леком избора за хитну терапију пароксизмалних суправентрикуларних тахикардија, али тренутно је у анестезиолошкој пракси у већини случајева препоручљиво користити краткотрајне бета-блокаторе као што је есмолол, јер употреба аденозина у ове сврхе у дозама које заустављају поремећаје ритма може изазвати тешку хипотензију, за чију корекцију могу бити потребни вазопресори. Једнократна примена аденозина омогућава утврђивање порекла тахикардије са широким QRS комплексом на ЕКГ-у (тј. вентрикуларне или суправентрикуларне са оштећеном проводљивошћу). У случају овог другог, атриовентрикуларни блок са аденозином открива бета таласе и омогућава постављање дијагнозе.

Најефикаснији лек за лечење вентрикуларних екстрасистола је лидокаин, који је постао у суштини једини лек у широко распрострањеној анестезиолошкој пракси који се користи за брзо и ефикасно лечење вентрикуларних екстрасистола. Добар превентивни ефекат код пацијената са склоношћу ка вентрикуларној аритмији пружа употреба лидокаина у раствору препарата калијума или „поларизујућој“ смеши. У случају појаве вентрикуларних екстрасистола (више од 5 у минути), мултифокалних, групних, потребно је осигурати адекватност анестезије и, ако је потребно, продубити анестезију и аналгезију давањем 0,2-0,3 мг фентанила. У присуству хипокалемије, потребно ју је кориговати трансфузијом глукозно-калијум смеше са инсулином или спорим давањем препарата калијума и магнезијума. Лидокаин се примењује у дози од 1 мг/кг (обично 80 мг) у 20 мл физиолошког раствора, ако нема ефекта, примена лека се понавља у истој дози. Истовремено, 200 мг лидокаина се додаје у смешу глукозе и калијума или Рингеров лактат (500 мл) и примењује се интравенозно кап по кап брзином од 20-30 мцг/кг/мин како би се спречио „терапеутски вакуум“ настао као резултат брзе прерасподеле лека.

Лидокаин је лек избора за лечење фибрилације фибрилације након кардиоверзије. У случају неуспешних покушаја дефибрилације, прелиминарна интравенска примена лидокаина у дози од 80-100 мг на позадини брже трансфузије глукозно-калијумске смеше често има добар ефекат. Лидокаин се успешно користи за спречавање појаве вентрикуларне аритмије током интракардијалних операција током манипулација на срцу, дијагностичких интракардијалних студија итд.

Тренутно се бретилијум тозилат препоручује као лек другог избора за лечење вентрикуларне тахикардије (ВТ) и фибрилације вентрикула (ВФ) када су контрашок и лидокаин неефикасни, са развојем поновљене ВФ упркос примени лидокаина. Такође се може користити за перзистентне вентрикуларне тахиаритмије. Међутим, у овим случајевима, бета-блокатори, посебно есмолол, могу бити лек избора. Антиаритмички лекови се користе као једнократна интравенска ињекција у дози од 5 мг/кг или континуирана инфузија брзином од 1-2 мг/70 кг/мин. Бретилијум тозилат је често ефикасан код аритмија изазваних интоксикацијом гликозидима.

Амиодарон је ефикасан антиаритмички лек за различите поремећаје ритма, укључујући суправентрикуларне и вентрикуларне екстрасистоле, рефракторну суправентрикуларну тахикардију, посебно повезану са WPW синдромом, и фибрилацију атријалне фибрилације, атријални флатер. Амиодарон је најефикаснији код хроничних аритмија. Код атријалне фибрилације, успорава вентрикуларни ритам и може да обнови синусни ритам. Користи се за одржавање синусног ритма након кардиоверзије код атријалне фибрилације или флатера. Лек увек треба користити са опрезом, јер чак и краткотрајна употреба може довести до озбиљне интоксикације. У анестезиологији се овај лек практично не користи углавном због дугог времена потребног за постизање ефекта и дуготрајног трајања нежељених ефеката. Најчешће се користи у постоперативном периоду код пацијената после кардиохируршке интервенције.

Пропафенон се користи за заустављање вентрикуларне екстрасистоле, пароксизмалне вентрикуларне тахикардије, атријалне фибрилације, за спречавање рецидива, атриовентрикуларне реципрочне тахикардије, рекурентне суправентрикуларне тахикардије (WPW синдром). Овај лек није нашао примену у анестезиолошкој пракси због доступности других, ефикаснијих и брзо делујућих лекова.

Нибентан се користи за превенцију и лечење перзистентне вентрикуларне тахикардије и фибрилације, лечење суправентрикуларних и вентрикуларних аритмија, лечење перзистентних вентрикуларних тахиаритмија и лечење акутног или перзистентног атријалног флатера и фибрилације. Био је мање ефикасан у лечењу атријалне екстрасистолије. Лек се углавном користи у реанимацији и интензивној нези.

Главна индикација за употребу ибутилида је акутно развијен атријални флатер или фибрилација, код којих он обезбеђује обнављање синусног ритма код 80-90% пацијената. Главно својство које ограничава његову употребу је релативно чест аритмогени ефекат (вентрикуларна аритмија типа „пируета“ развија се код 5%) и, у вези са тим, потреба за праћењем ЕКГ-а током 4 сата након примене лека.

Ибутилид се користи за лечење и превенцију суправентрикуларних, нодалних и вентрикуларних поремећаја ритма, посебно у случајевима који не реагују на терапију лидокаином. У ту сврху, лек се примењује интравенозно полако у дози од 100 мг (око 1,5 мг/кг) у интервалима од 5 минута док се не постигне ефекат или укупна доза од 1 г, уз стално праћење крвног притиска и ЕКГ-а. Такође се користи за лечење атријалног флатера и пароксизмалне атријалне фибрилације. У случају хипотензије или проширења QRS комплекса за 50% или више, лек се прекида. Ако је потребно, користе се вазопресори за корекцију хипотензије. Да би се одржала ефикасна терапијска концентрација у плазми (4-8 мцг/мл), лек се примењује кап по кап брзином од 20-80 мцг/кг/мин. Међутим, због израженог негативног инотропног ефекта и често примећене реакције преосетљивости пацијената на овај лек, као и доступности лакше контролисаних и мање токсичних лекова у анестезиолошкој пракси, користи се релативно ретко.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Механизам деловања и фармаколошки ефекти

Тачни механизми и места деловања многих антиаритмичких лекова још увек нису у потпуности разјашњени. Међутим, већина њих делује на сличан начин. Антиаритмички лекови се везују за канале и капије које контролишу проток јона кроз мембране срчаних ћелија. Као резултат тога, брзина и трајање фаза акционог потенцијала се мењају, а сходно томе се мењају и основна електрофизиолошка својства срчаног ткива: брзина проводљивости, рефрактерност и аутоматизам.

Током фазе 0, долази до брзе деполаризације ћелијске мембране због брзог прилива јона натријума кроз канале који селективно пропуштају ове јоне.

• Фаза 1 карактерише кратак почетни период брзе реполаризације, углавном због ослобађања калијумових јона из ћелије.
• Фаза 2 одражава период споре реполаризације, која се јавља углавном због спорог протока калцијумових јона из екстрацелуларног простора у ћелију кроз калцијумове канале.
• Фаза 3 је други период брзе реполаризације, током којег се јони калијума крећу из ћелије.
• Фаза 4 карактерише стање потпуне реполаризације, током које јони калијума поново улазе у ћелију, а јони натријума и калцијума је напуштају. Током ове фазе, садржај ћелије, која се аутоматски празни, постепено постаје мање негативан док се не достигне потенцијал (праг) који омогућава брзу деполаризацију (фаза 0), а цео циклус се понавља. Ћелије које саме нису аутоматске зависе од проласка акционих потенцијала из других ћелија да би покренуле деполаризацију.

Главна карактеристика ААС класе I је њихова способност да блокирају брзе натријумове канале. Међутим, многи од њих такође имају блокирајући ефекат на калијумове канале, иако слабији од антиаритмичких лекова класе III. Према тежини блокирајућег ефекта натријума и калијума, лекови класе I су подељени у 3 подкласе: IA, IB и 1C.

Антиаритмици класе ИА, блокирањем брзих натријумових канала, успоравају фазу 0 акционог потенцијала и умерено успоравају брзину проводљивости импулса. Због блокаде калијумових канала, акциони потенцијал и рефрактерност су продужени. Ови електрофизиолошки ефекти се манифестују и у атријалном и у вентрикуларном ткиву, стога антиаритмици класе ИА имају потенцијалну ефикасност код атријалних и вентрикуларних тахиаритмија. Антиаритмички лекови су у стању да сузбију аутоматизам синусног чвора, што се чешће манифестује у његовој патологији.

Антиаритмици класе IB имају релативно мали ефекат на брзе натријумове канале при нормалном срчаном ритму и, самим тим, на брзину проводљивости. Њихов главни ефекат је смањење трајања акционог потенцијала и, као резултат тога, скраћивање рефракторних периода. Међутим, при високом срчаном ритму, као и у присуству исхемије, хипокалемије или ацидозе, неки антиаритмици, попут лидокаина, могу значајно успорити деполаризацију и брзину проводљивости. Антиаритмици класе IB имају мали ефекат на преткоморе (са изузетком фенитоина) и стога су корисни само за лечење вентрикуларних аритмија. Антиаритмици сузбијају аутоматизам синусног чвора. Дакле, лидокаин је способан да сузбије и нормалан и абнормални аутоматизам, што може довести до асистолије када се примењује на позадини вентрикуларног ритма бекства.

Лекови класе 1Ц карактерише се израженим дејством на брзе натријумове канале, јер имају спору кинетику везивања, што одређује значајно успоравање брзине проводљивости чак и при нормалном срчаном ритму. Ефекат ових лекова на реполаризацију је безначајан. Антиаритмички лекови класе 1Ц имају упоредив ефекат на атријална и вентрикуларна ткива и корисни су код атријалних и вентрикуларних тахиаритмија. Антиаритмички лекови сузбијају аутоматизам синусног чвора. За разлику од других антиаритмичких лекова класе 1Ц, пропафенон доприноси благом повећању рефракторних периода у свим срчаним ткивима. Поред тога, пропафенон има умерено изражена бета-блокирајућа и калцијум-блокирајућа својства.

Лекови класе II укључују бета-блокаторе, чије је главно антиаритмичко дејство сузбијање аритмогених ефеката катехоламина.

Општи механизам антиаритмичког дејства лекова III класе је продужење акционог потенцијала блокирањем калијумових канала који посредују у реполаризацији, чиме се повећавају рефракторни периоди срчаног ткива. Сви представници ове класе лекова имају додатна електрофизиолошка својства која доприносе њиховој ефикасности и токсичности. Лек карактерише инверзна фреквентна зависност, тј. при спором срчаном ритму, продужење акционог потенцијала је најизраженије, а са повећањем срчаног ритма, ефекат се смањује. Овај ефекат је, међутим, слабо изражен код амиодарона. За разлику од других антиаритмичких лекова III класе, амиодарон је способан да умерено блокира натријумове канале, изазивајући некомпетитивну блокаду бета-адренергичких рецептора, а такође и донекле изазивајући блокаду калцијумових канала.

Бретилијум тозилат се по својим фармакодинамичким својствима односи на периферне симпатолитике. Антиаритмички лекови имају двофазни ефекат, стимулишу ослобађање норепинефрина из пресинаптичких нервних завршетака, што објашњава развој хипертензије и тахикардије одмах након његове примене. У 2. фази, антиаритмички лекови спречавају ослобађање медијатора у синаптичку пукотину, узрокујући периферну адренергичку блокаду и хемијску симпатектомију срца. 3. фаза деловања састоји се у блокирању реапсорпције катехоламина. Из тог разлога, раније је коришћен као антихипертензивно средство, али се брзо развија толеранција на њега и тренутно се лек не користи за лечење хипертензије. Бретилијум тозилат снижава праг фибрилације (смањује снагу пражњења потребну за дефибрилацију) и спречава поновну појаву вентрикуларне фибрилације (ВФ) и вентрикуларне тахикардије (ВТ) код пацијената са тешком срчаном патологијом.

Соталол има и некардиоселективна бета-блокаторска и антиаритмичка својства класе III јер продужава срчани акциони потенцијал у преткоморама и коморама. Соталол изазива продужење QT интервала зависно од дозе.

Нибентан изазива повећање трајања акционог потенцијала за 2-3 пута израженије у поређењу са соталолом. Истовремено, нема значајан утицај на силу контракције папиларних мишића. Нибентан смањује учесталост вентрикуларних екстрасистола, повећава праг за развој фибрилације вентрикула (ВП). У том смислу, 5-10 пута је ефикаснији од соталола. Антиаритмички лекови не утичу на аутоматизам синусног чвора, интраатријално, АВ и интравентрикуларно провођење. Има изражен антиаритмички ефекат код пацијената са атријалним флатером или фибрилацијом. Његова ефикасност код пацијената са перзистентним атријалним флатером или фибрилацијом је 90% и 83%, респективно. Има мање изражен ефекат у заустављању атријалне екстрасистоле.

Ибутилид је нови и јединствени лек класе III јер продужава акциони потенцијал првенствено блокирањем улазних натријумових струја, а не спољашњих калијумових струја. Као и соталол, ибутилид изазива продужење QT интервала зависно од дозе. Ибутилид благо успорава синусни ритам и успорава AV проводљивост.

ААС класе VI укључују верапамил и дилтиазем. Ови антиаритмички лекови инхибирају споре калцијумове канале одговорне за деполаризацију две главне структуре: СА и АВ чворова. Верапамил и дилтиазем сузбијају аутоматизам, спору проводљивост и повећавају рефрактерност у СА и АВ чворовима. По правилу, ефекат блокатора калцијумових канала на миокард преткомора и комора је минималан или одсутан. Међутим, спори калцијумови канали су укључени у развој и раних и касних пост-деполаризација. Антиаритмички лекови класе VI су у стању да сузбију пост-деполаризације и аритмије које оне изазивају. У ретким случајевима, верапамил и дилтиазем се користе за лечење вентрикуларних аритмија.

Механизам антиаритмичког дејства аденозина, лека који није укључен у класификацију Вона Вилијамса, повезан је са повећањем проводљивости калијума и сузбијањем уласка Ca2+ индукованог цАМП-ом у ћелију. Као резултат тога, развија се изражена хиперполаризација и сузбијање калцијум-зависних акционих потенцијала. Једнократном применом, аденозин изазива директну инхибицију проводљивости у АВ чвору и повећава његову рефрактерност, имајући незнатан утицај на СА чвор.

Аритмогени ефекат. Антиаритмички лекови, поред антиаритмичког ефекта, могу изазвати аритмогени ефекат, тј. могу сами изазвати аритмије. Ово својство ААС је директно повезано са њиховим главним механизмима деловања, наиме, променама брзине проводљивости и трајања рефракторних периода. Дакле, промене брзине проводљивости или рефракторности у различитим деловима реентријске петље могу елиминисати критичне односе при којима се покрећу и одржавају реципрочне аритмије. Најчешће, антиаритмички лекови класе 1Ц изазивају погоршање реципрочних аритмија, јер значајно успоравају брзину проводљивости. Ово својство је изражено у нешто мањој мери код лекова класе IA, а још мање код лекова класе IB и III. Ова врста аритмије се чешће примећује код пацијената са срчаним обољењима.

Торсаде де поинтес (пируетс) су још један тип аритмогеног дејства ААС. Овај тип аритмије се манифестује као полиморфна СТ узрокована продужењем QT интервала или другим абнормалностима реполаризације. Узрок ових аритмија се сматра развојем раних пост-деполаризација, које могу настати услед употребе ААС класе IA и III. Токсичне дозе дигоксина такође могу изазвати полиморфну СТ, али због формирања касних пост-деполаризација. Није потребно присуство срчане болести да би се овај тип аритмије манифестовао. Развијају се ако неки фактор, попут антиаритмичких лекова, продужи акциони потенцијал. Торсаде де поинтес (пируетс) се најчешће јављају у прва 3-4 дана лечења, што захтева ЕКГ праћење.

Хемодинамски ефекти. Већина ААС утиче на хемодинамске параметре, што, у зависности од њихове тежине, ограничава могућности њихове употребе, делујући као нежељени ефекти. Лидокаин има најмањи ефекат на крвни притисак и контрактилност миокарда. Увођење лидокаина у дози од 1 мг/кг праћено је само краткорочним (на 1-3 минуту) смањењем СОС и МОС, рада леве коморе за 15, 19 и 21% од почетног нивоа. Извесно смањење ФР (5 ± 2) примећује се тек у 3. минуту. Већ у 5. минуту, горе наведени индикатори се не разликују од почетних.

Антиаритмички лекови класе IA имају изражен хипотензивни ефекат, посебно када се примењују интравенозно, и бретилијум тозилат, у мањој мери ово је карактеристично за лекове других класа. Аденозин шири коронарне и периферне артерије, узрокујући смањење крвног притиска, али су ови ефекти краткотрајни.

Дизопирамид има најизраженији негативни инотропни ефекат, због чега се не препоручује пацијентима са срчаном инсуфицијенцијом. Прокаинамид има знатно слабији ефекат на контрактилност миокарда. Пропафенон има умерен ефекат. Амиодарон изазива дилатацију периферних крвних судова, вероватно због алфа-адренергичког блокирајућег ефекта и блокаде калцијумових канала. Када се примењује интравенозно (5-10 мг/кг), амиодарон изазива смањење контрактилности миокарда, изражено у смањењу ејекционе фракције леве коморе, првог извода брзине повећања притиска у аорти (dP/dUDK), средњег аортног притиска, LVED, OPS и SV.

Фармакокинетика

Прокаинамид се лако апсорбује у желуцу, његов ефекат се манифестује у року од сат времена. Када се примени интравенозно, лек почиње да делује готово тренутно. Терапеутски ниво лека у плазми је обично од 4 до 10 μг/мл. Мање од 20% лека се везује за протеине плазме. Његов Т1/2 је 3 сата. Лек се метаболише у јетри ацетилацијом. Главни метаболит Н-ацетилпрокаинамид има антиаритмички ефекат (продужава реполаризацију), има токсично дејство и излучује се бубрезима. Т1/2 Н-ацетилпрокаинамида је 6-8 сати. Код пацијената са оштећеном функцијом јетре или бубрега или са смањеним снабдевањем крвљу ових органа (на пример, са срчаном инсуфицијенцијом), излучивање прокаинамида и његовог метаболита из организма је значајно успорено, што захтева смањење дозе лека који се користи. Интоксикација се развија када је концентрација лека у плазми већа од 12 μг/мл.

Антиаритмички ефекат лидокаина је у великој мери одређен његовом концентрацијом у исхемијском миокарду, док његов садржај у венској или артеријској крви и у здравим деловима миокарда није значајан. Смањење концентрације лидокаина у крвној плазми након његове интравенске примене, као и код примене многих других лекова, има двофазну природу. Одмах након интравенске примене, лек се углавном налази у крвној плазми, а затим се преноси у ткива. Период током којег се лек креће у ткива назива се фаза редистрибуције, њено трајање за лидокаин је 30 минута. Након завршетка овог периода, долази до спорог смањења садржаја лека, названог фаза еквилибрације, или елиминације, током које су нивои лека у крвној плазми и ткивима у равнотежном стању. Дакле, ефекат лека ће бити оптималан ако се његов садржај у ћелијама миокарда приближи његовој концентрацији у крвној плазми. Дакле, након увођења дозе лидокаина, његов антиаритмички ефекат се манифестује у раном периоду фазе дистрибуције и престаје када његов садржај падне испод минималног ефективног. Стога, да би се постигао ефекат који би се одржао током фазе уравнотежења, треба применити велику почетну дозу или понављати мале дозе лека. Т1/2 лидокаина је 100 мин. Око 70% лека се везује за протеине плазме, 70-90% примењеног лидокаина се метаболише у јетри формирајући моноетил-глицин-ксилидид и глицин-ксилидид, који имају антиаритмички ефекат. Око 10% лидокаина се излучује непромењено урином. Метаболички продукти се такође излучују бубрезима. Токсични ефекат лидокаина након интравенске примене последица је акумулације моноетил-глицин-ксилидида у организму. Стога, код пацијената са оштећеном функцијом јетре или бубрега (пацијенти са хроничном бубрежном инсуфицијенцијом), као и код пацијената са срчаном инсуфицијенцијом, старијих особа, доза интравенских лекова треба да буде приближно 1/2 оне код здравих особа. Терапеутска концентрација лидокаина у плазми креће се од 1,5 до 5 μг/мл, клинички знаци интоксикације се јављају када је његов садржај у плазми изнад 9 μг/мл.

Пропафенон се скоро потпуно (85-97%) везује за протеине крви и ткива. Волумен дистрибуције је 3-4 л/кг. Лек се метаболише у јетри уз учешће система цитохрома П450 уз формирање активних производа разлагања: 5-хидроксипропафенона, Н-депропилпропафенона. Велика већина људи има брз тип метаболизма (оксидације) овог лека. Т1/2 код њих је 2-10 сати (у просеку 5,5 сати). Код приближно 7% пацијената, оксидација се одвија спором брзином. Т1/2 код таквих особа је 10-32 сата (у просеку 17,2 сата). Стога, када се примењују еквивалентне дозе, концентрација лека у плазми је код њих већа него код других људи. 15-35% метаболита се излучује путем бубрега, већи део лека се излучује жучом у облику глукуронида и сулфата.

Посебност фармакокинетике амиодарона је дуг Т1/2, који је од 14 до 107 дана. Ефективна концентрација у плазми је приближно 1-2 μг/мл, док је концентрација у срцу приближно 30 пута већа. Велики волумен дистрибуције (1,3-70 л/кг) указује на то да мала количина лека остаје у крви, што захтева примену ударне дозе. Због високе растворљивости амиодарона у мастима, он се значајно акумулира у масном и другим ткивима тела. Споро постизање ефикасне терапијске концентрације лека у крви чак и при интравенској примени (5 мг/кг током 30 мин) ограничава његову ефикасну употребу током операције. Чак и при великим ударним дозама, потребно је 15-30 дана да се ткивни депои засите амиодароном. Ако се појаве нежељени ефекти, они трају дуго времена чак и након прекида узимања лека. Амиодарон се скоро у потпуности метаболише у јетри и излучује из организма путем жучи и кроз црева.

Бретилијум тозилат се примењује само интравенозно, јер се слабо апсорбује у цревима. Антиаритмички лекови се активно апсорбују у ткивима. Неколико сати након примене, концентрација бретилијум тозилата у миокарду може бити 10 пута већа од његовог нивоа у серуму. Максимална концентрација у крви се постиже након 1 сата, а максимални ефекат након 6-9 сати. Лек се излучује бубрезима за 80% непромењен. Т1/2 је 9 сати. Трајање дејства бретилијум тозилата након једне примене креће се од 6 до 24 сата.

Т1/2 нибентана након интравенске примене је 4 сата, његов клиренс је 4,6 мл/мин, а време циркулације у телу је 5,7 сати. Код пацијената са суправентрикуларном тахикардијом, Т1/2 из васкуларног корита након примене лека у дози од 0,25 мг/кг је око 2 сата, клиренс је 0,9 л/мин, а запремина дистрибуције је 125 л/кг. Нибентан се метаболише у јетри формирајући два метаболита, од којих један има значајан антиаритмички ефекат сличан оном код нибентана. Лек се излучује жучом и кроз црева.

Због ниске апсорпције при оралној примени, ибутилид се користи искључиво интравенозно. Око 40% лека у крвној плазми везује се за протеине плазме. Мала запремина дистрибуције (11 л/кг) указује на његово претежно складиштење у васкуларном кориту. Т1/2 је око 6 сати (од 2 до 12 сати). Плазма клиренс лека је близак брзини протока крви кроз јетру (око 29 мл/мин/кг телесне тежине). Лек се метаболише углавном у јетри омега-оксидацијом, након чега следи бета-оксидација хептил бочног ланца ибутилида. Од 8 метаболита, само омега-хидрокси метаболит ибутилида има антиаритмичку активност. 82% производа метаболизма лека се излучује углавном путем бубрега (7% непромењено), а око 19% фецесом.

Аденозин након интравенске примене хватају еритроцити и васкуларне ендотелне ћелије, где се брзо метаболише помоћу аденозин деаминазе, формирајући електрофизиолошки неактивне метаболите инозина и аденозин монофосфата. Пошто метаболизам лекова није повезан са јетром, присуство инсуфицијенције јетре не утиче на Т1/2 аденозина, који је приближно 10 секунди. Аденозин се излучује бубрезима као неактивна једињења.

Класификација антиаритмичких лекова

• Класа I - брзи блокатори натријумових канала:
  • 1а (кинидин, прокаинамид, дизопирамид, прималијум бутартрат);
  • 1б (лидокаин, бумекаин, мексилетин, фенитоин);
  • 1ц (пропафенон, етацизин, лапаконитин, морицизин);
• класа II - блокатори бета-адренергичких рецептора (пропранолол, есмолол, итд.);
• класа III - блокатори калијумових канала (амиодарон, бретилијум тозилат, соталол, ибутилид, нибентан);
• класа IV - блокатори калцијумових канала (верапамил, дилтиазем).

Други лекови који се не могу класификовати ни у једну од Воган Вилијамс класификационих група због својих електрофизиолошких својстава такође се користе у пракси као антиаритмички агенси. То укључује срчане гликозиде, соли магнезијума и калијума, аденозин и неке друге.

[ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ]

Контраиндикације

Опште контраиндикације за скоро све антиаритмичке лекове су присуство АВ блока различитог степена, брадикардија, слабост синусног чвора, продужење QT интервала више од 440 ms, хипокалемија, хипомагнезијемија, срчана инсуфицијенција и кардиогени шок.

Употреба лекова је контраиндикована у случају повећане индивидуалне осетљивости на њих. Прокаинамид, пропафенон, амиодарон и аденозин нису прописани за бронхијалну астму и ХОБП.

Прокаинамид је контраиндикован код пацијената са оштећеном функцијом јетре и бубрега, системским еритематозним лупусом и мијастенијом. Лидокаин није индикован ако пацијент има историју епилептиформних напада. Пропафенон не треба користити код пацијената са мијастенијом, тешким електролитским поремећајима и оштећеном функцијом јетре и бубрега.

Бретилијум тозилат је контраиндикован код пацијената са фиксним срчаним излазом, плућном хипертензијом, стенозом аортног залиска, акутним цереброваскуларним инцидентом и тешком бубрежном инсуфицијенцијом.

[ 17 ], [ 18 ]

Толеранција и нежељени ефекти

Најмањи број нежељених ефеката се примећује при употреби лидокаина. Када се користе у терапијским дозама, антиаритмички лекови се обично добро подносе од стране пацијената. Интоксикација лидокаином (поспаност и дезоријентација, праћена развојем трзања мишића, слушних халуцинација и нападаја у тешким случајевима) практично се не среће у пракси кардиоанестезиологије и примећује се углавном при употреби лидокаина за регионалну анестезију. Нежељени ефекти аденозина су безначајни због кратког трајања његовог дејства. Озбиљни нежељени ефекти су изузетно ретки.

Већина нежељених ефеката антиаритмичких лекова повезана је са њиховим главним електрофизиолошким дејствима. Због продужења АВ проводљивости, многи антиаритмички лекови могу изазвати брадикардију. Вероватноћа њеног развоја расте са повећањем дозе. Тако, аденозин, са повећањем дозе, може изазвати изражену брадикардију, која брзо пролази након прекида инфузије лека или интравенске примене атропина. Брадикардија се ретко јавља код примене нибентана. Лидокаин и бретилијум тозилат не изазивају развој брадикардије, јер не продужавају АВ проводљивост.

Многи антиаритмички лекови се у већој или мањој мери карактеришу аритмогеним ефектом, који се може манифестовати развојем опасних вентрикуларних аритмија, као што су torsades de pointes. Ова аритмија се најчешће развија приликом прописивања лекова који продужавају QT интервал: лекова класе IA и III. Иако амиодарон, као и други лекови класе III, изазива блокаду калијумових канала и, сходно томе, продужава QT интервал, развој вентрикуларне тахикардије се ретко примећује приликом његове интравенске примене. Стога, благо продужење QT није индикација за прекид његове примене. Лидокаин, као и други антиаритмички лекови који изазивају блокаду натријумових канала, успорава вентрикуларну ексцитацију, па се код пацијената са AV блоком, зависним само од идиовентрикуларног ритма, може развити асистола приликом употребе лидокаина. Слична ситуација се може приметити и код профилактичке употребе лидокаина након уклањања аортне стезаљке како би се обновио синусни ритам након једне дефибрилације. Пропафенон има депресивни ефекат на синусни чвор и може изазвати слабост синусног чвора, а уз брзу примену - срчани застој. У ретким случајевима могућа је АВ дисоцијација. Употреба аденозина у великим дозама може изазвати депресију активности синусног чвора и вентрикуларног аутоматизма, што може довести до пролазног губитка срчаних циклуса.

Сви антиаритмички лекови су способни да смање крвни притисак у већој или мањој мери. Овај ефекат је најизраженији код бретилијум тозилата, који је по свом механизму деловања симпатолитичко средство. Бретилијум тозилат се акумулира у периферним адренергичким нервним завршецима. У почетку преовладава симпатомиметички ефекат због ослобађања норепинефрина. Накнадно, бретилијум тозилат блокира ослобађање норепинефрина, што је повезано са адренергичком блокадом неурона. Ово се може манифестовати развојем тешке хипотензије.

Антиаритмички лекови класе I и амиодарон могу погоршати или чак изазвати срчану инсуфицијенцију, посебно на позадини смањене контрактилности леве коморе због негативног инотропног дејства ових лекова. Лидокаин има изражен негативни инотропни ефекат само при високим концентрацијама лека у крвној плазми.

Антиаритмички лекови класе ИА изазивају низ нежељених ефеката услед антихолинергичког дејства, који се манифестују сувим устима, поремећајем акомодације, отежаним мокрењем, посебно код старијих пацијената са хипертрофијом простате. Антихолинергичко дејство је мање изражено увођењем прокаинамида.

Пропафенон, амиодарон и аденозин могу изазвати бронхоспазам. Међутим, ово дејство се заснива на различитим механизмима. Бронхоспастичко дејство пропафенона и амиодарона је последица њихове способности да блокирају бета-адренергичке рецепторе бронхија. Аденозин може (ретко) изазвати развој бронхоспазма углавном код људи који пате од бронхијалне астме. Интеракција аденозина код ових пацијената са А2б-подтипом аденозинских рецептора доводи до ослобађања хистамина, који затим изазива бронхоспазам кроз стимулацију Х1 рецептора.

Други нежељени ефекти аденозина укључују способност смањења плућног васкуларног отпора, повећања интрапулмоналног шантовања и смањења артеријске засићености кисеоником (SaO2) сузбијањем плућне хипоксичног вазоконстрикције слично као код NH и NNH, мада у много мањој мери. Аденозин може изазвати бубрежну вазоконстрикцију, што је праћено смањењем бубрежног протока крви, брзине гломеруларне филтрације и диурезе.

Употреба пропафенона, као и прокаинамида, може бити повезана са развојем алергијске реакције.

Лидокаин, који има својства локалних анестетика, може изазвати нежељене ефекте из централног нервног система (конвулзије, несвестицу, респираторни застој) само када се примењују токсичне дозе.

Интеракција

Антиаритмички лекови имају прилично широк спектар интеракција лекова, како фармакодинамичке тако и фармакокинетичке природе.

Прокаинамид појачава дејство антиаритмичких, антихолинергичких и цитостатских средстава, као и мишићних релаксаната. Лек смањује активност антимијастеничних средстава. Нису примећене интеракције прокаинамида са варфарином и дигоксином.

Увођење лидокаина са бета-блокаторима повећава вероватноћу хипотензије и брадикардије. Пропранолол и циметидин повећавају концентрацију лидокаина у плазми, истискујући га из везивања за протеине и успоравајући његову инактивацију у јетри. Лидокаин појачава дејство интравенских анестетика, хипнотика и седатива, као и мишићних релаксаната.

Циметидин инхибира систем П450 и може успорити метаболизам пропафенона. Пропафенон повећава концентрацију дигоксина и варфарина и појачава њихов ефекат, што треба узети у обзир код пацијената који су дуго примали гликозиде. Пропафенон смањује излучивање метопролола и пропранолола, па њихове дозе треба смањити приликом примене пропафенона. Комбинована употреба са локалним анестетицима повећава вероватноћу оштећења ЦНС-а.

Употреба амиодарона код пацијената који истовремено примају дигоксин доприноси потискивању овог другог из везивања за протеине и повећава његову концентрацију у плазми. Амиодарон код пацијената који примају варфарин, теофилин, кинидин, прокаинамид смањује њихов клиренс. Као резултат тога, ефекат ових лекова је појачан. Истовремена употреба амиодарона и бета-блокатора повећава ризик од хипотензије и брадикардије.

Употреба бретилијум тозилата са другим антиаритмичким лековима понекад смањује његову ефикасност. Бретилијум тозилат повећава токсичност срчаних гликозида, појачава пресорни ефекат интравенских катехоламина (норепинефрин, добутамин). Бретилијум тозилат може појачати хипотензивни ефекат вазодилататора који се користе истовремено.

Дипиридамол појачава дејство аденозина блокирајући његово усвајање од стране ћелија и успоравајући његов метаболизам. Дејство аденозина је такође појачано карбамазепином. Насупрот томе, метилксантини (кофеин, аминофилин) су антагонисти и слабе његово дејство.

Опрези

Све антиаритмичке лекове треба примењивати под континуираним ЕКГ праћењем и директним снимањем крвног притиска, што омогућава благовремено уочавање могућих нежељених ефеката или предозирања лековима.

Да би се кориговала могућа хипотензија, анестезиолог треба увек да има вазопресоре при руци. Након завршетка инфузије ибутилида, потребно је пратити ЕКГ најмање 4 сата док се не успостави нормалан QT интервал. У случају развоја аритмогеног дејства ААС, пацијенту се интравенозно дају препарати калијума и магнезијума; врши се кардиоверзија или дефибрилација; ако се ритам успори, прописују се атропин и бета-адренергички стимуланси.

Упркос чињеници да лидокаин у терапијској дози не изазива значајно смањење контрактилности миокарда, треба га са опрезом примењивати код пацијената са хиповолемијом (ризик од развоја тешке хипотензије), као и код пацијената са тешком срчаном инсуфицијенцијом са смањеном контрактибилношћу миокарда. Пре употребе пропафенона, треба утврдити електролитски баланс пацијента (посебно ниво калијума у крви). У случају експанзије комплекса за више од 50%, лек треба прекинути.

Антиаритмичке лекове класе I треба користити са опрезом код пацијената са оштећењем јетре и бубрега, који су склонији развоју нежељених ефеката и токсичних ефеката.

[ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]