Амилоидоза и оштећење бубрега - Симптоми

У клиничкој пракси, најзначајнији су АА и АЛ типови системске амилоидозе, који укључују многе органе у патолошки процес, али се често манифестују симптомима оштећења једног органа. АА и АЛ типови амилоидозе се примећују код мушкараца 1,8 пута чешће него код жена. Секундарна амилоидоза карактерише се ранијим почетком од примарне амилоидозе (просечна старост пацијената је око 40 и 65 година, респективно). Симптоми бубрежне амилоидозе АЛ су разноврснији: поред бројних клиничких манифестација заједничких за АА тип, постоје знаци карактеристични само за АЛ тип (периорбитална пурпура, макроглосија и друге мишићне псеудохипертрофије). С друге стране, појединачне клиничке манифестације примарне амилоидозе су могуће и код АТТР (полинеуропатија, синдром карпалног тунела) и Абета ₂ М-амилоидозе (синдром карпалног тунела).

Оштећење бубрега је главни клинички знак АА и АЛ амилоидозе. Код АА типа, бубрези су укључени у патолошки процес код скоро свих пацијената, код АЛ типа, учесталост нефропатије је такође висока и приближава се 80%. Оштећење бубрега се примећује и код АТТР типа амилоидозе, међутим, многи пацијенти са фамилијарном амилоидном неуропатијом са морфолошким знацима амилоидног оштећења бубрега немају симптоме бубрежне амилоидозе.

Макроскопски, бубрези код амилоидозе су увећани, беличасти, имају глатку површину, а граница између кортекса и сржи није јасно изражена. У приближно 10% случајева налазе се смањени бубрези са неравном површином због фокалне атрофије кортекса, вероватно повезане са исхемијским променама као резултатом артериолосклерозе и/или таложења амилоида у крвним судовима.

Код АА и АЛ типова бубрежне амилоидозе, амилоид је локализован углавном у гломерулима, али код 10% пацијената са примарном амилоидозом и код значајног дела пацијената са наследном неуропатијом, наслаге се примећују само изван гломерула. У раној фази амилоидне нефропатије, фокалне амилоидне наслаге се налазе у мезангијуму у пределу гломеруларног пола, али како болест напредује, оне се шире дуж капиларног снопа до периферије. У овом случају, пролиферација мезангијалних ћелија се не дешава, а гломеруларна базална мембрана остаје нетакнута. Прогресивна акумулација амилоида доводи до неравномерне инфилтрације капиларног зида, прво дуж ендотелне површине гломеруларне базалне мембране, а у каснијим фазама - у субепителни простор, постепено покривајући цео капиларни сноп. Како се амилоид акумулира у гломерулима, примећују се промене у базалној мембрани, која се појављује ретко или потпуно одсутна у подручјима великих амилоидних наслага. У узнапредовалим случајевима, нормална структура гломерула је поремећена због нестанка границе између амилоидних маса и базалне мембране гломерула. У завршној фази, могућа је потпуна замена гломерула амилоидом.

Утврђено је да када подоцити дођу у контакт са субепителним амилоидним наслагама, педункулирани наставци подоцита се шире, а у неким областима се одвајају од базалне мембране са њеним излагањем. Ове промене су у корелацији са тежином протеинурије. Подоцитима се такође додељује кључна улога у процесима гломеруларне репарације код бубрежне амилоидозе. Током репаративне фазе, која траје неколико година, подоцити се постепено опорављају и почињу да синтетишу супстанцу базалне мембране, која формира нови мембрански слој, што је праћено смањењем протеинурије и побољшањем функције бубрега.

Амилоид се такође таложи у другим бубрежним структурама: у базалној мембрани тубула (углавном дисталних и Хенлеове петље), интерстицијуму и зидовима крвних судова.

Симптоми бубрежне амилоидозе се обично манифестују као изолована протеинурија и карактеришу се стално прогресивним током код већине пацијената (80%) са АА типом са секвенцијалном сменом стадијума: протеинурични, нефротски, хронична бубрежна инсуфицијенција. Код АЛ типа амилоидозе, стадијум тока амилоидне нефропатије је мање јасно манифестован.

Посебности бубрежне амилоидозе укључују реткост хематурије и леукоцитурије („оскудан“ уринарни седимент), као и артеријску хипертензију, која се чак и код хроничне бубрежне инсуфицијенције примећује само код 20% пацијената са амилоидозом типа АА, а још ређе код амилоидозе типа АЛ. Нефротски синдром и велике величине бубрега перзистирају чак и током развоја и прогресије хроничне бубрежне инсуфицијенције.

Количина протеинурије не корелира са тежином амилоидних наслага у бубрезима (са претежно васкуларним оштећењем, протеинурија може бити минимална) и зависи од степена уништења подоцита. Максимални губитак протеина се детектује кроз подручја базалне мембране која су импрегнирана амилоидом и немају епителни премаз.

Бубрежна функција код амилоидозе корелира са тежином тубулоинтерстицијалног оштећења које доводи до интерстицијалне фиброзе. Ови подаци указују на заједничке карактеристике неких механизама прогресије амилоидне нефропатије и хроничне бубрежне инсуфицијенције кроз развој тубулоинтерстицијалне фиброзе. Артеријска хипертензија, која погоршава гломеруларно оштећење услед исхемије, такође може допринети прогресији бубрежне инсуфицијенције код пацијената са амилоидозом.

Код већине пацијената, амилоидоза бубрега се дијагностикује тек у фази нефротског синдрома, код 33% - чак и касније, у фази хроничне бубрежне инсуфицијенције. У ретким случајевима, амилоидна нефропатија се може манифестовати као акутни нефритични синдром и макрохематурија, што додатно компликује дијагнозу. Описани су и Фанконијев синдром и тромбоза бубрежне вене.

Оштећење срца се примећује код велике већине пацијената са амилоидозом AL-типа и код неких пацијената са амилоидозом ATTR-типа; оштећење срца није типично за амилоидозу AA-типа. Као резултат замене миокарда амилоидним масама, развија се рестриктивна миокардиопатија.

Клинички се откривају кардиомегалија, пригушени срчани тонови, рано се развија срчана инсуфицијенција (код 22% пацијената већ на почетку болести), која брзо напредује и код скоро 50% пацијената, заједно са аритмијама, узрок је смрти. Карактеристика срчане инсуфицијенције код примарне АЛ амилоидозе је њена рефракторност на терапију.

Поремећаји ритма и проводљивости код амилоидозе типа AL су разноврсни: атријална фибрилација, суправентрикуларна тахикардија, синдром превремене вентрикуларне ексцитације, разне блокаде и синдром болесног синуса. Због таложења амилоида у коронарним артеријама може се развити инфаркт миокарда, који се открива на обдукцији код 6% пацијената. Амилоидни депозити у структурама залистака симулирају слику дефекта залиска.

Главни симптом срчане амилоидозе на ЕКГ-у је смањење волтаже зубаца QRS комплекса. Описан је ЕКГ тип сличан инфаркту.

Најадекватнија метода за дијагностиковање амилоидне кардиомиопатије сматра се ехокардиографијом, којом се може дијагностиковати симетрично задебљање зидова комора, дилатација преткомора, задебљање залистака са регургитацијом крви, излив у перикардијалну шупљину, знаци дијастолне дисфункције миокарда. За дијагнозу срчане амилоидозе могуће је извршити и миокардну сцинтиграфију изотопом технецијума обележеним пирофосфатом, али она нема предности у односу на ехокардиографију.

Озбиљан прогностички значајан симптом код амилоидозе типа AL је ортостатска артеријска хипотензија, која се примећује код 11% пацијената већ у време дијагнозе. Обично је овај симптом повезан са оштећењем аутономног нервног система и у тешким случајевима је праћен синкопалним стањима. Артеријска хипотензија се јавља и код пацијената са амилоидозом типа AA, али је у овом случају чешће повезана са адреналном инсуфицијенцијом услед таложења амилоида у надбубрежним жлездама.

Захваћеност респираторног система јавља се код приближно 50% пацијената са примарном амилоидозом и код 10-14% са секундарном амилоидозом. У већини случајева, амилоидоза је асимптоматска или има мало клиничких симптома. Код АЛ амилоидозе, један од раних знакова болести може бити промуклост или промена тембра гласа због таложења амилоида у гласним жицама, што претходи његовој појави у дисталним респираторним путевима. У плућима, амилоид се таложи првенствено у алвеоларним септама (што доводи до диспнеје и кашља) и васкуларним зидовима. Описане су и ателектазе и плућни инфилтрати. Радиографска слика је неспецифична; смрт од прогресивне респираторне инсуфицијенције је ретка.

Оштећење дигестивног система се примећује у 70% случајева амилоидозе. Код 25% пацијената са примарном АЛ амилоидозом примећује се амилоидно оштећење једњака, које се манифестује углавном дисфагијом, што може бити један од раних симптома болести.

Оштећење желуца и црева састоји се од улцерације и перфорације њихових зидова са могућим крварењем, као и препилорне опструкције желуца или механичке цревне опструкције услед таложења амилоидних маса. Код пацијената са претежним оштећењем дебелог црева могу се појавити клинички симптоми који имитирају улцерозни колитис.

Честа гастроинтестинална манифестација АЛ амилоидозе, примећена код скоро 25% пацијената, је тешка моторна дијареја са секундарном малапсорпцијом. Узрок тешке дијареје у овом случају, заједно са инфилтрацијом цревног зида, укључујући ресице, амилоидом код пацијената са АЛ-тип амилоидозом, је аутономна (вегетативна) дисфункција, прави синдром малапсорпције се развија код приближно 4-5% пацијената. Код АА-тип амилоидозе, могућа је и тешка дијареја; понекад може бити једина клиничка манифестација амилоидозе.

Оштећење јетре код АА и АЛ типова амилоидозе примећује се у скоро 100% случајева, са увећањем јетре и обично повећањем γ-глутамил транспептидазе и алкалне фосфатазе од 3 до 4 пута. Тешко оштећење јетре са израженом хепатомегалијом и опсежним знацима тешке холестазе примећује се много ређе (код 15-25% пацијената); типичније је за АЛ амилоидозу. Истовремено, упркос израженој хепатомегалији, функција јетре обично остаје нетакнута. Ретки знак амилоидозе јетре је интрахепатична портална хипертензија, која је комбинована са израженом жутицом, холестазом, отказивањем јетре и указује на узнапредовало оштећење са ризиком од крварења из једњака, хепатичне коме. Тешко спонтано интрахепатично крварење је описано код неких варијанти фамилијарне ALys амилоидозе.

Увећање слезине услед амилоидних лезија јавља се код већине пацијената и обично је праћено увећањем јетре. Спленомегалија може бити праћена функционалним хипоспленизмом, што доводи до тромбоцитозе. Ретка манифестација амилоидозе слезине је њена спонтана руптура.

Оштећење нервног система, представљено симптомима периферне неуропатије и аутономне дисфункције, примећено је код 17% пацијената са амилоидозом AL-типа и код пацијената са фамилијарном амилоидном неуропатијом различитих типова (ATTR, AApoAl, итд.). Клиничка слика неуропатије код свих типова амилоидозе је готово иста, јер је узрокована сличним процесима, пре свега дегенерацијом мијелинског омотача нерава, као и компресијом нервних стабала амилоидним наслагама и исхемијом као резултатом амилоидних наслага у зидовима крвних судова.

У већини случајева, симетрична дистална неуропатија се развија са сталном прогресијом. На почетку оштећења нервног система, углавном се примећују сензорни поремећаји, пре свега осетљивост на бол и температуру, касније вибрациона и позициона осетљивост, затим се придружују моторички поремећаји. Рани симптоми неуропатије су парестезија или болна дизестезија (утрнулост). Доњи екстремитети су чешће укључени у патолошки процес него горњи.

Аутономне дисфункције се често манифестују као ортостатска артеријска хипотензија (видети горе), понекад несвестица, дијареја, дисфункција бешике и импотенција.

Код 20% пацијената са АЛ-типом амилоидозе, код већине пацијената са дијализном амилоидозом, код неких пацијената са АТТР-ом, детектује се синдром карпалног тунела, узрокован компресијом средњег нерва амилоидом депонованим у лигаментима зглоба. Клинички, овај синдром се манифестује интензивним болом и парестезијом у I-III прстима шаке са постепеном атрофијом мишића тенара. Карактеристике синдрома карпалног тунела код дијализне амилоидозе укључују његов претежан развој на руци где се формира фистула, као и повећан бол током поступка хемодијализе, могуће као резултат развоја феномена крађе изазваног фистулом, што доводи до исхемије средњег нерва.

Кожне лезије се примећују код скоро 40% пацијената са примарном амилоидозом и, ређе, код пацијената са АА типом. Карактеристична је разноврсна манифестација, од којих су најчешће параорбиталне хеморагије (патогномонична за АЛ амилоидозу), које се јављају при најмањем напрезању. Описане су и папуле, плакови, нодули и везикуларни осипи. Често се примећује индурација коже, слична склеродерми. Ретка варијанта кожних лезија код АЛ амилоидозе су поремећаји пигментације (од израженог појачања до тоталног албинизма), алопеција и трофички поремећаји.

Оштећење мишићно-скелетног система је типично за пацијенте са дијализном амилоидозом и ретко (у 5-10% случајева) се јавља код пацијената са АЛ типом (искључујући промене на костима код мијелома). У овом случају, природа таложења амилоида у ткиву је слична: амилоид се таложи у костима, зглобној хрскавици, синовијуму, лигаментима и мишићима.

Код дијализне амилоидозе, најчешћа тријада симптома је: скапулохумерални периартритис, синдром карпалног тунела и оштећење тетивних овојница флексора шаке, што доводи до развоја флексионих контрактура прстију. Поред тога, карактеристичан је развој цистичних коштаних лезија услед таложења амилоида. Типичне су амилоидне цисте у костима зглоба и главама цевастих костију. Временом се ове наслаге повећавају, узрокујући патолошке преломе.

Чест симптом дијализне амилоидозе је такође деструктивна спондилоартропатија као резултат амилоидних лезија интервертебралних дискова, првенствено у цервикалној кичми.

Амилоидне наслаге у мишићима се чешће примећују код примарне амилоидозе. Манифестују се као псеудохипертрофија или атрофија мишића, што отежава кретање, и бол у мишићима.

Макроглосија је патогномонични симптом амилоидозе АЛ типа, примећен код приближно 20% пацијената, често комбинован са псеудохипертрофијом других група попречно-пругастих мишића и узрокован израженом инфилтрацијом мишића амилоидом. У тешким случајевима, макроглосија отежава не само једење и говор, већ доводи и до опструкције дисајних путева. Не развија се код АА амилоидозе.

Од осталих поремећаја органа код амилоидозе, познати су оштећење штитне жлезде са развојем клиничког хипотиреоидизма (амилоидоза АЛ-типа), надбубрежних жлезда са појавом симптома њихове инсуфицијенције (чешће код амилоидозе АА-типа), егзокриних жлезда, што доводи до развоја сувог синдрома, лимфаденопатије. Ретко (описано код АЛ- и АТТР-типова амилоидозе) долази до оштећења очију.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]