Алексан

Алексан је антинеопластични лек који има цитотоксично дејство, утичући на различите ћелијске облике у С-фази.

Лек садржи елемент који се зове цитарабин; он је укључен у интрацелуларне метаболичке процесе, током којих се из њега формира дериват са терапеутском активношћу - цитарабин-5-трифосфат (такође назван ара-ЦТП).

Компонента цитарабин припада подгрупи антиметаболита, који су антагонисти пиримидина.

Индикације Алексана

Користи се за постизање ремисије, а затим и за њено одржавање код људи са нелимфобластном леукемијом у активној фази.

Поред тога, прописује се за друге облике леукемије, укључујући мијелобластну леукемију у хроничној фази (током бластне кризе), као и активну фазу лимфоцитне леукемије.

Може се користити за лечење и превенцију леукемијског менингитиса (лек се мора примењивати интратекално) – спроводи се монотерапија или се користе комбиновани режими.

Треба узети у обзир да је ремисија постигнута након примене цитарабина краткотрајна, осим ако се не спроводе процедуре одржавања.

У великим дозама, лек се прописује за леукемију, на позадини које постоји велика вероватноћа компликација, рецидива леукемије у активној фази и рефракторне леукемије.

Може се прописати у комбинацији са децом са НХЛ.

Цитарабин се користи у лечењу различитих врста тумора; позитиван одговор је примећен код неких пацијената са солидним туморима.

[ 1 ]

Образац за издавање

Терапеутска компонента се ослобађа у облику течности за ињекције и инфузије - унутар стаклених бочица (њихова запремина за 20 мг/мл је 5 мл, а за 50 мг/мл - 10, 20 или 40 мл). Кутија садржи 1 такву бочицу.

Фармакодинамика

Лековити ефекат има фазно специфичан облик – његова имплементација се врши искључиво у S-фази ћелијског циклуса. Принцип лековитог дејства ара-ЦТП није у потпуности дефинисан; у теорији, цитотоксични ефекат се развија када се дејство ДНК полимеразе успори. Истовремено, цитотоксична активност може бити повезана са уградњом цитарабина у молекуле ДНК и РНК.

У тестовима, лек је показао цитотоксичне ефекте против низа ћелијских култура сисара.

[ 2 ]

Фармакокинетика

Након оралне примене, цитарабин је неактиван (јер показује низак степен апсорпције и високу брзину метаболизма). У случају континуиране интравенске ињекције, у плазми се формирају практично константни нивои лека. Након интрамускуларних или поткожних ињекција, Cmax вредности цитарабина се одређују након 20-60 минута; истовремено, након интрамускуларне и поткожне примене, нивои супстанце су нижи од оних забележених након интравенских ињекција.

Пацијенти показују значајну интериндивидуалну варијабилност у вредностима цитарабина када користе исте дозе (неки тестови указују на то да такве варијације могу бити предиктор терапијске ефикасности - са вишим вредностима у плазми, вероватноћа постизања хематолошке ремисије је већа).

Након интравенске ињекције, лек слабо пролази кроз крвно-мозговну барометър, због чега се код особа са неуролеукемијом треба примењивати интратекално.

Под утицајем нуклеотидаза, активни елемент се трансформише у активни облик унутар здраве коштане сржи, као и у ћелијама бластне леукемије. Активни дериват се затим подвргава метаболичким процесима са формирањем неактивних компоненти (углавном унутар ткива јетре, а такође, у мањој мери, унутар крви са ткивима). Однос вредности дезоксицитидин киназе и цитидин деаминазе (укључене у метаболизам цитарабина) је веома важан, јер помаже у идентификацији ћелијске осетљивости на лекове.

Приближно 13% супстанце се синтетише са протеинима сурутке (у оквиру 0,005-1 мг/л).

У случају брзе инфузије, излучивање лека се одвија у 2 фазе са полуживотом од 10 минута прво, а затим 1-3 сата. Око 80% примењене дозе лека се излучује за 24 сата путем бубрега (углавном у облику деривата).

Полуживот лека из ткива централног нервног система је 3-3,5 сати.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Дозирање и администрација

Лечење се спроводи у болници под надзором онколога који је претходно спроводио терапију за сличне болести. Лек се користи у монотерапији или у комбинованим режимима.

Пре почетка курса лечења, спроводе се тестови срчане и јетрене функције, као и квантитативни тест крви. Пре прописивања лека, потребно је одмерити користи у односу на вероватноћу ризика. Током циклуса лечења, квантитативни тест крви се врши свакодневно, а препоручује се и бележење вредности мокраћне киселине у серуму (у случају хиперурикемије, предузимају се неопходне супортивне мере).

Приликом употребе лекова, потребно је пажљиво одабрати раствараче (посебно за интратекалне ињекције). Приликом примене великих доза, не можете користити раствараче који садрже конзервансе. Потребно је применити физиолошки раствор NaCl или 5% глукозе.

У случају инфузија велике брзине, пацијенти прилично добро подносе високе дозе Алексана, у поређењу са инфузијама мале брзине (то је због брзих метаболичких процеса и кратке експозиције у случају брзе инфузије). У клиничком смислу, нису пронађене предности брзог типа примене у односу на спори.

Може се примењивати интравенозно (инфузија или ињекција) или интратекално или субкутано. У случају субкутаних ињекција, доза је 0,02-0,1 г/м2, ^{у зависности} од индикација.

Величине доза за различите поремећаје.

Постизање ремисије у случају леукемије.

Да би се у овом случају постигла ремисија, потребно је користити интермитентно или дуготрајно лечење.

У случају дугог циклуса, користи се болус метода – 2 мг/кг дневно (курс од 10 дана). Ако нема резултата (и токсичног дејства), доза се може повећати на 4 мг/кг дневно – док се не постигне ремисија или се не појаве знаци токсичности.

Инфузије се примењују у дози од 0,5-1,0 мг/кг лека дневно (трајање инфузије је максимално 24 сата). Након 10 дана, доза се може повећати на 2 мг/кг; такав третман се наставља док се не постигне ремисија или не дође до токсичних манифестација.

У случају прекинутог циклуса, 3-5 мг/кг лека се примењује интравенозно дневно (5 дана). Након тога се прави пауза од 2-9 дана и спроводи нови циклус. Са таквом шемом, лечење се спроводи док се не постигне ремисија или не развије токсичност.

Коштана срж почиње да се опоравља отприлике до 7-64. дана (у просеку се то дешава до 28. дана). Запремина лека може се повећати ако нема терапеутског ефекта и токсичности. Трајање и учесталост циклуса се израчунавају у зависности од клиничке слике и вредности функционалне активности коштане сржи.

Након постизања ремисије, потребно је спровести процедуре одржавања - 1-2 интравенске или интрамускуларне ињекције недељно у једнократној дози од 1 мг/кг.

Терапија за НХЛ.

Одраслима се дају различити режими лечења који укључују неколико различитих хемотерапеутских средстава.

За децу се такође користи комбинована метода, која узима у обзир хистолошки тип и фазу тумора. Само лекар који присуствује може одабрати дозу.

Коришћење великих порција.

Ако су потребне високе дозе, често се примењују путем интравенске инфузије у дози од 2-3 г/м2 ⁽ трајање – 1-3 сата) у интервалима од 12 сати. Циклус је 4-6 дана.

Интратекална примена лекова.

Лек се на овај начин користи у монотерапији или у комбинацији са хидрокортизоном и метотрексатом. Доза се бира узимајући у обзир врсту болести (треба узети у обзир да у случају фокалног уништења централног нервног система услед леукемије, интратекална примена лека може бити неефикасна, због чега се у таквим ситуацијама препоручује радиотерапија).

У случају интратекалне примене, распон дозирања је обично између 5-75 мг/м2 ⁽ у просеку 30 мг/м2 ⁾. Алексан треба користити једном на свака 4 дана док се не постигне нормалан ниво цереброспиналне течности. Дозе се бирају узимајући у обзир ефекат претходног лечења, тежину симптома и подношљивост лека.

Када се индикатори побољшају, терапију треба наставити. Ако је потребно разблажити лек за интратекалне ињекције, може се користити само физиолошки раствор NaCl без конзерванса.

Посебне категорије пацијената који се лече.

У случају проблема са секреторном активношћу бубрега или са функционисањем јетре, лек треба користити са изузетним опрезом. Већа вероватноћа токсичности се очекује код ових пацијената са терапијом високим дозама.

Особе старије од 65 година треба пажљиво да прате функцију крви, јер им је толеранција на лек оштећена. Ако је потребно, прописују им се потпорне мере, а терапија великим дозама је дозвољена тек након процене свих могућих ризика.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Користите Алексана током трудноће

Ако је неопходно користити Алексан у првом тромесечју, треба узети у обзир ризике од компликација код фетуса и проценити препоручљивост спровођења лечења и одржавања текуће трудноће.

Могућност негативног утицаја на фетус постоји у другом и трећем тромесечју, али је током ових периода мање интензивна него у првом тромесечју.

Постоје информације о рођењу здравих беба код пацијенткиња које су користиле лек током трудноће, али таквим новорођенчадима је потребан стални медицински надзор.

И жене и мушкарци су дужни да користе високо ефикасне контрацептивне методе током лечења и шест месеци након његовог завршетка.

Приликом употребе цитарабина (посебно у комбинацији са алкилним средствима) постоји ризик од супресије полних жлезда и развоја аменореје и азооспермије.

Лек није тестиран код трудница, али цитарабин је тератоген код неких животиња.

Током тестова, рођене су здраве бебе које су праћене док нису навршиле 7 година (већина њих је била без болести, али једно од деце је умрло од гастроентеритиса након 80 дана од рођења, а поред тога, нека друга су имала болест).

Теоретски, уз системску употребу лека у 1. тромесечју, могу се појавити дефекти у дисталним зонама удова са њиховом деформацијом, а поред тога може доћи до деформације ушију. Уз то, увођење цитарабина трудницама може изазвати анемију, тромбоцито-, панцито- или леукопенију, као и еозинофилију, хиперпирексију, сепсу, промене вредности ЕБВ, повећане вредности ИгМ и смрт новорођенчади током неонаталне фазе.

Нема података о излучивању лека у мајчино млеко. Ако је потребан Алексан, дојење треба прекинути током трајања лечења.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Контраиндикације

Алексан не треба користити код особа које су недавно користиле мијелосупресоре за лечење (осим у ситуацијама када је примена лека неопходна да би се спасао живот).

Главне контраиндикације:

• тромбоцитопенија или леукопенија, као и анемија не-малигне етиологије (аплазија коштане сржи), осим у ситуацијама када се лекови примењују према строгим индикацијама;
• преосетљивост повезана са цитарабином;
• инфекције у активној фази и акутној фази.

Опрез при употреби лека је потребан у следећим ситуацијама:

• ослабљена функција јетре или бубрега (јер то повећава вероватноћу развоја неуротоксичности);
• висок број бластних ћелија или велики тумори (због велике вероватноће хиперурикемије);
• присуство чирева (неопходно је стално пратити напредак болести како би се благовремено открио развој крварења).

Живе вакцине не треба давати пацијенту који се лечи Алексаном. Вожња је такође забрањена током лечења.

[ 12 ]

Последице Алексана

Тежина нежељених ефеката и токсичности повезане са цитарабином зависи од величине дозе. Често, пацијенти доживљавају супресију хематопоетске функције и нежељене ефекте повезане са гастроинтестиналним трактом када се лече леком.

Увођење терапијских доза може изазвати пеге, панкреатитис, локалне симптоме и епидермалне осипе. Током комплексног лечења примећени су колитис (са детекцијом латентне крви) и перитонитис.

Поред тога, можете очекивати следеће нежељене ефекте:

• заразне или инвазивне инфекције: пнеумонија, сепса или флегмон у подручју ињекције, са различитом локализацијом оштећења, изазвана активношћу вируса, бактерија, сапрофита и паразита са гљивицама (инфекције су повезане са слабљењем имуног система током лечења и могу имати и низак интензитет и потенцијално фаталну опасност);
• поремећаји крви: тромбоцитопенија, гранулоцитопенија, леукопенија или ретикулоцитопенија, као и анемија, крварење и мегалобластоза;
• поремећаји кардиоваскуларног система: перикардитис, аритмија, бол у грудима и кардиомиопатија;
• Поремећаји ЦНС-а: неуритис, вртоглавица или главобоље. Употреба великих доза може довести до церебеларне и церебралне дисфункције, што укључује конфузију, полинеуропатију, нистагмус и нападе. Квадриплегија или параплегија, као и некротизирајућа леукоенцефалопатија, могу се јавити након интратекалне употребе. Вероватноћа неуротоксичности је већа код интратекалне употребе, као и код комбинације неуротоксичних режима и великих доза цитарабина;
• проблеми са функцијом вида: хеморагични коњунктивитис (са пецкањем и болом у пределу ока, фотофобијом, погоршањем вида и лакримацијом) и кератитис. Код интратекалне примене може доћи до губитка вида. Да би се спречио хеморагични коњунктивитис, користе се локални ГЦС;
• респираторни поремећаји: РДС (изненадни), упала плућа, плућни едем, диспнеја, бол у грлу и интерстицијални пнеумонитис;
• Гастроинтестиналне лезије: губитак апетита, чиреви у устима или једњаку, упала слузокоже, стоматитис, мучнина, дијареја, чиреви у аноректалном пределу, повраћање, бол у доњем делу стомака и дисфагија. Уз то, могу се јавити некротизирајући колитис, езофагитис, перфорација у гастроинтестиналном тракту, цистична интестинална пнеуматоза, перитонитис и повраћање приликом примене лековите течности;
• поремећаји уринарног тракта: задржавање или поремећаји урина, а такође и бубрежна инсуфицијенција;
• поткожни слој и епидермис: еритем, чиреви, булозни дерматитис, уртикарија, васкулитис, пецкање и бол у пределу стопала и дланова, алопеција, хиперпигментација и егзокрини неутрофилни хидраденитис;
• проблеми са хепатобилијарним системом: дисфункција јетре, повећани ензими јетре и жутица;
• други симптоми: рабдомиолиза, хиперурикемија, артралгија, хипертермија, бол у грудној кости или мишићима и тромбофлебитис на месту ињекције;
• алергијске манифестације: ангиоедем или анафилакса.

Нежељени ефекти лека такође укључују смањење полиморфонуклеарних гранулоцита и тромбоцита. Уколико се значајно смање, лечење треба обуставити или потпуно прекинути.

Код мушкараца, Алексан може изазвати неизлечиву неплодност, због чега је криопрезервација сперме неопходна пре почетка лечења.

Развој цитарабинског синдрома.

Код таквог поремећаја јављају се болови који погађају мишиће и кости, слабост, хипертермија, коњунктивитис и макулопапуларни осип. Развој синдрома може се јавити након 6-12 сати од тренутка ињекције. Често се синдром елиминише уз помоћ ГЦС-а. Уколико се стање побољша, лечење се наставља комбинацијом лека и ГЦС-а, а ако нема резултата, лек се потпуно прекида.

Посебне манифестације приликом примене великих доза лекова:

• оштећење крви: развој панцитопеније (такође тешке);
• гастроинтестинални поремећаји: апсцес јетре, перфорација црева, некроза праћена цревном опструкцијом, перитонитис, болест јетре са хипербилирубинемијом и тромбоза хепатичне вене;
• поремећаји вида: токсични ефекат на рожњачу;
• проблеми са кардиоваскуларном функцијом: фатална кардиомиопатија;
• Системски знаци: нистагмус, атаксија, тремор, отежана концентрација, дизартрија и кома.

Прекомерна доза

Предозирање леком сузбија активност коштане сржи, узрокујући обилно крварење, неуротоксичне лезије и потенцијално фаталне инфекције.

Интравенска примена 12 инфузија (свака по 60 минута) у интервалима од 12 сати у једнократној дози од 4,5 г/м2 ^{изазвала је} неизлечиво и фатално оштећење ЦНС-а.

У случају интоксикације, неопходно је прекинути лечење и спровести потпорне процедуре (укључујући трансфузију пуне крви или масе тромбоцита, а уз то и антибиотску терапију).

У случају случајног предозирања током интратекалне употребе, врши се дренажа ЦСФ-а, праћена заменском администрацијом изотоничног NaCl.

Хемодијализа може смањити ниво цитарабина у серуму, али нема информација о ефикасности дијализе код тровања цитарабином.

Цитарабин нема антидот.

[ 16 ]

Интеракције са другим лековима

Цитарабин је у стању да повећа цитотоксичну и имуносупресивну активност мијелосупресива и онколитичких лекова, као и радиотерапију у комбинованим процедурама. Комплексна метода лечења може захтевати промене у дозама лекова.

Лек значајно слаби ефикасност елемента 5-флуороцитозина. Ови лекови се не могу комбиновати.

Алексан мења равнотежне вредности дигоксина у плазми, али не утиче на његов ниво. Препоручује се прелазак на дигитоксин током употребе цитарабина.

Ин витро тестови показују да лек смањује ефекат гентамицина код инфекција Klebsiella pneumoniae. У случају таквих лезија и потребе за цитарабином, треба размотрити могућност промене антибиотске терапије.

Лек слаби дејство флуцитозина.

Лек слаби имуни одговор, што теоретски може довести до фаталних инфекција у случају вакцинације употребом живих вакцина. Током употребе цитарабина дозвољене су само инактивиране вакцине, али треба узети у обзир да је њихова ефикасност ослабљена.

Лек се не сме комбиновати са другим растворима (осим са инфузионим супстанцама, које се нуде као растварачи).

Физичка некомпатибилност је примећена са лековима као што су оксацилин, нафцилин, инсулин са 5-флуороурацилом, хепарин, натријум метилпреднизолон сукцинат и метотрексат са бензилпеницилином.

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

Услови складиштења

Алексан се мора чувати на температури не вишој од 25°C.

Рок трајања

Алексан се може користити у року од 2 године од датума производње лека.

Ако се користи растварач (5% глукоза или изотонични NaCl), стабилност лека се одржава 4 дана (на 2-8°C) или 24 сата (на 10-25°C).

Течност одржава микробиолошку чистоћу 24 сата (температура 2-8°C) или 12 сати (температура 10-25°C).

Пријава за децу

Не постоје прецизне информације о безбедности примене лека у педијатрији. Постоје информације о појави одложене узлазне парализе у прогресивном облику код деце са мијелоцитном леукемијом којој су лекови примењени у комбинацији, што је на крају довело до смрти.

Аналоги

Аналоги лека су лекови Цитарабин и Цитозар са Цитастадином.

[ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]