Адреностимуланси и адреномиметици

Сви адреностимуланси имају структурну сличност са природним адреналином. Неки од њих могу имати изражена позитивна инотропна својства (кардиотоници), други - вазоконстрикторно или претежно вазоконстрикторно дејство (фенилефрин, норепинефрин, метоксамин и ефедрин) и обједињени су под називом вазопресори.

[ 1 ]

Адренергички стимуланси и адреномиметици: место у терапији

У пракси анестезиологије и интензивне неге, доминантни метод примене кардиотоника и вазопресора је интравенозно. Штавише, адреномиметици се могу примењивати болусом и користити инфузијом. У клиничкој анестезиологији, адреномиметици са претежно позитивним инотропним и хронотропним дејством се углавном користе за следеће синдроме:

• синдром ниског ЦО узрокован отказивањем леве или десне коморе (ЛК или ДК) (епинефрин, допамин, добутамин, изопротеренол);
• хипотензивни синдром (фенилефрин, норепинефрин, метоксамин);
• брадикардија, са поремећајима проводљивости (изопротеренол, епинефрин, добутамин);
• бронхоспастички синдром (епинефрин, ефедрин, изопротеренол);
• анафилактоидна реакција праћена хемодинамским поремећајима (епинефрин);
• стања праћена смањеном диурезом (допамин, допексамин, фенолдопам).

Клиничке ситуације у којима треба користити вазопресоре укључују:

• смањен ТПС узрокован предозирањем вазодилататорима или ендотоксемијом (ендотоксични шок);
• употреба инхибитора фосфодиестеразе за одржавање потребног перфузионог притиска;
• лечење инсуфицијенције десне коморе повезане са артеријском хипотензијом;
• анафилактички шок;
• интракардијални шант здесна налево;
• хитна корекција хемодинамике на позадини хиповолемије;
• одржавање потребног перфузионог притиска у лечењу пацијената са миокардном дисфункцијом која је рефракторна на инотропну и волуменску терапију.

Постоји много протокола који регулишу употребу кардиотоника или вазопресора у датој клиничкој ситуацији.

Најчешће индикације за употребу лекова ове класе су наведене горе, али треба нагласити да сваки лек има своје индивидуалне индикације. Дакле, епинефрин је лек избора у случају акутног срчаног застоја - у овом случају, поред интравенске инфузије, лек се примењује интракардијално. Епинефрин је незаменљив код анафилактичког шока, алергијског едема гркљана, ублажавања акутних напада бронхијалне астме, алергијских реакција које се развијају приликом узимања лекова. Али ипак, главна индикација за његову употребу је акутна срчана инсуфицијенција. Адренергички агонисти делују на све адренорецепторе у различитом степену. Епинефрин се често користи након кардиохируршких интервенција са кардиопулмоналним баријером (КПБ) ради корекције миокардне дисфункције изазване реперфузијом и пост-исхемијским синдромом. Адренергички агонисти се препоручљиво користе у случајевима синдрома ниског срчаног излаза на позадини ниског плућног отпора. Епинефрин је лек избора у лечењу тешке инсуфицијенције леве коморе. Треба нагласити да је у овим случајевима неопходно користити дозе које понекад неколико пута прелазе 100 нг/кг/мин. У таквој клиничкој ситуацији, како би се смањио прекомерни вазопресорски ефекат епинефрина, треба га комбиновати са вазодилататорима (нпр. нитроглицерин 25-100 нг/кг/мин). У дози од 10-40 нг/кг/мин, епинефрин пружа исти хемодинамски ефекат као допамин у дози од 2,5-5 мцг/кг/мин, али изазива мању тахикардију. Да би се избегла аритмија, тахикардија и исхемија миокарда - ефекти који се развијају при употреби високих доза, епинефрин се може комбиновати са бета-блокаторима (нпр. есмолол у дози од 20-50 мг).

Допамин је лек избора када је потребна комбинација инотропног и вазоконстрикторног дејства. Један од значајних негативних нежељених ефеката допамина при употреби високих доза лека је тахикардија, тахиаритмија и повећана потреба миокарда за кисеоником. Допамин се често користи у комбинацији са вазодилататорима (натријум нитропрусид или нитроглицерин), посебно када се лек користи у високим дозама. Допамин је лек избора када постоји комбинација инсуфицијенције леве коморе и смањене диурезе.

Добутамин се користи као монотерапија или у комбинацији са нитроглицерином код плућне хипертензије, јер у дози до 5 мцг/кг/мин добутамин смањује плућни васкуларни отпор. Ово својство добутамина се користи за смањење посттерећења десне коморе у лечењу инсуфицијенције десне коморе.

Изопротеренол је лек избора у лечењу миокардне дисфункције повезане са брадикардијом и високим васкуларним отпором. Поред тога, овај лек треба користити у лечењу синдрома ниског ЦО код пацијената са опструктивним плућним болестима, посебно код пацијената са бронхијалном астмом. Негативна особина изопротеренола је његова способност да смањи коронарни проток крви, па употребу лека треба ограничити код пацијената са коронарном артеријском болешћу. Изопротеренол се користи код плућне хипертензије, јер је један од ретких агенаса који изазивају вазодилатацију крвних судова малог круга циркулације. У том смислу, широко се користи у лечењу инсуфицијенције десне коморе изазване плућном хипертензијом. Изопротеренол повећава аутоматизам и проводљивост срчаног мишића, због чега се користи код брадиаритмија, слабости синусног чвора и АВ блокада. Присуство позитивних хронотропних и батмотропних ефеката изопротеренола у комбинацији са способношћу ширења крвних судова плућне циркулације учинило га је леком избора за обнављање ритма и стварање најповољнијих услова за функционисање десне коморе након трансплантације срца.

У поређењу са допамином и добутамином, допексамин има мање изражена инотропна својства. Напротив, допексамин има израженија диуретичка својства, па се често користи за стимулацију диурезе код септичког шока. Поред тога, у овој ситуацији, допексамин се користи и за смањење ендотоксемије.

Фенилефрин је најчешће коришћени вазопресор. Користи се код колапса и хипотензије повезане са смањеним васкуларним тонусом. Поред тога, у комбинацији са кардиотоницима, користи се у лечењу синдрома ниског ЦО како би се осигурао неопходан перфузиони притисак. У исту сврху, користи се у случајевима анафилактичког шока у комбинацији са епинефрином и волуменским оптерећењем. Карактерише га брзи почетак дејства (1-2 мин), трајање дејства након болусне примене је 5 мин, терапија се обично започиње дозом од 50-100 мцг, а затим се прелази на инфузију лека у дози од 0,1-0,5 мцг/кг/мин. Код анафилактичког и септичког шока, дозе фенилефрина за корекцију васкуларне инсуфицијенције могу достићи 1,5-3 мцг/кг/мин.

Поред ситуација повезаних са самом хипотензијом, норепинефрин се прописује пацијентима са миокардном дисфункцијом која је рефракторна на инотропну и волуменску терапију ради одржавања потребног перфузионог притиска. Норепинефрин се широко користи за одржавање крвног притиска када се користе инхибитори фосфодиестеразе за корекцију миокардне дисфункције изазване отказивањем десне коморе. Поред тога, адренергички агонисти се користе код анафилактоидних реакција, када долази до наглог смањења системског отпора. Од свих вазопресора, норепинефрин почиње да делује најбрже - ефекат се примећује након 30 секунди, трајање дејства након болусне примене је 2 минута, терапија се обично започиње инфузијом лека у дози од 0,05-0,15 мцг/кг/мин.

Ефедрин се може користити у клиничким ситуацијама где долази до смањења системског отпора код пацијената са опструктивним плућним болестима, јер, стимулишући бета2 рецепторе, ефедрин изазива бронходилатацију. Поред тога, у анестезиолошкој пракси, ефедрин се користи за повећање крвног притиска, посебно током спиналне анестезије. Ефедрин је нашао широку примену код мијастеније, нарколепсије, тровања лековима и таблетама за спавање. Дејство лека се примећује након 1 минута и траје од 5 до 10 минута након болусне примене. Терапија обично почиње дозом од 2,5-5 мг.

Метоксамин се користи у ситуацијама када је потребно брзо елиминисати хипотензију, будући да је изузетно снажан вазоконстриктор. Карактерише га брзи почетак дејства (1-2 мин), трајање дејства након болусне примене је 5-8 мин, терапија се обично започиње дозом од 0,2-0,5 мг.

Хиперстимулација васкуларних алфа рецептора може довести до оштре хипертензије, што може довести до хеморагичног можданог удара. Комбинација тахикардије и хипертензије је посебно опасна, јер могу изазвати нападе ангине код пацијената са коронарном болешћу срца, а диспнеју и плућни едем код пацијената са смањеним функционалним резервама миокарда.

Стимулишући алфа рецепторе, адренергички агонисти повећавају интраокуларни притисак, тако да се не могу користити за глауком.

Употреба високих доза алфа1-стимулирајућих лекова током дужег временског периода, као и ниских доза ових лекова код пацијената са периферним васкуларним болестима, може изазвати вазоконстрикцију и поремећаје периферне циркулације. Прва манифестација прекомерне вазоконстрикције може бити пилоерекција („гушчја коса“).

Приликом употребе адренергичких средстава, стимулација бета2 рецептора инхибира ослобађање инсулина из ћелија панкреаса, што може довести до хипергликемије. Стимулација алфа рецептора може бити праћена повећањем тонуса сфинктера мокраћне бешике и задржавањем урина.

Екстраваскуларна примена адренергичких средстава може довести до некрозе коже и љуштења коже.

[ 2 ], [ 3 ]

Механизам деловања и фармаколошки ефекти

Механизам деловања већине фармаколошких ефеката лекова у овој групи заснива се, као што и само име сугерише, на стимулацији различитих адренергичких рецептора. Позитиван инотропни ефекат ових лекова последица је дејства на бета-адренергичке рецепторе срца, вазоконстрикција је резултат стимулације алфа1-адренергичких рецептора крвних судова, а вазодилатација је последица активације и алфа2- и бета2-адренергичких рецептора. Неки адренергички стимуланси ове групе (допамин и допексамин) стимулишу допаминске рецепторе поред адренергичких рецептора, што доводи до додатне вазодилатације и благог повећања срчане контрактилности. Нови лек фенолдопам је селективни стимуланс DA1-рецептора. Има снажан селективни ефекат на бубрежне судове, узрокујући повећање PC. Фенолдопам има веома слаб позитиван инотропни ефекат у комбинацији са вазодилатацијом.

Адреномиметици имају изражен ефекат на глатке мишиће унутрашњих органа. Стимулишући бета2-адренорецепторе бронхија, опуштају глатке мишиће бронхија и елиминишу бронхоспазам. Тонус и покретљивост гастроинтестиналног тракта и материце се смањују под утицајем адреномиметика (због ексцитације алфа- и бета-адренорецептора), сфинктери се тонирају (стимулација алфа-адренорецептора). Адреномиметици имају благотворно дејство на ЛУТ, посебно на позадини мишићног замора, што је повезано са повећањем ослобађања АХ из пресинаптичких завршетака, као и са директним дејством адреномиметика на мишић.

Адреномиметици имају значајан утицај на метаболизам. Адреномиметици стимулишу гликогенолизу (јавља се хипергликемија, повећава се садржај млечне киселине и калијумових јона у крви) и липолизу (повећање садржаја слободних масних киселина у крвној плазми). Гликогенолитички ефекат адреномиметика је очигледно повезан са стимулативним дејством на бета2 рецепторе мишићних ћелија, јетре и активацијом мембранског ензима аденилат циклазе. Ово последње доводи до акумулације цАМП-а, који катализује конверзију гликогена у глукоза-1-фосфат. Ово својство адреномиметика, посебно епинефрина, користи се у лечењу хипогликемијске коме или предозирања инсулином.

Када адреномиметици утичу на централни нервни систем, преовлађују ексцитаторни ефекти - могу се јавити анксиозност, тремор, стимулација центра за повраћање итд. Генерално, адреномиметици стимулишу метаболизам, повећавајући потрошњу кисеоника.

Тежина ефеката адренергичких стимуланса одређена је следећим факторима:

• концентрација лекова у плазми;
• осетљивост рецептора и његова способност везивања агониста;
• услови за транспорт јона калцијума у ћелију.

Афинитет одређеног лека према одређеној врсти рецептора је посебно важан. Овај други на крају одређује дејство лека.

Тежина и природа ефеката многих адренергичких стимуланса у великој мери зависе од коришћене дозе, јер осетљивост адренергичких рецептора на различите лекове није иста.

На пример, у малим дозама (30-60 нг/кг/мин) епинефрин делује углавном на бета рецепторе, у великим дозама (90 нг/кг/мин и више) преовладава алфа стимулација. У дози од 10-40 нг/кг/мин епинефрин пружа исти хемодинамски ефекат као допамин у дози од 2,5-5 мцг/кг/мин, уз мању тахикардију. У великим дозама (60-240 нг/кг/мин) адреномиметици могу изазвати аритмију, тахикардију, повећану потребу миокарда за кисеоником и, као последицу, исхемију миокарда.

Допамин, као и епинефрин, је кардиотоник. Треба напоменути да је допамин приближно 2 пута мање потентан од епинефрина у свом дејству на алфа рецепторе, али су њихови ефекти упоредиви по својим инотропним ефектима. У малим дозама (2,5 μг/кг/мин), допамин првенствено стимулише допаминергичке рецепторе, а у дози од 5 μг/кг/мин активира бета1 и алфа рецепторе, при чему преовлађују његови позитивни инотропни ефекти. У дози од 7,5 μг/кг/мин и већој, преовладава алфа стимулација, праћена вазоконстрикцијом. У великим дозама (више од 10-5 μг/кг/мин), допамин изазива прилично изражену тахикардију, што ограничава његову употребу, посебно код пацијената са коронарном болешћу срца. Утврђено је да допамин изазива израженију тахикардију у поређењу са епинефрином у дозама које доводе до истог инотропног ефекта.

Добутамин, за разлику од адреналина и идопамина, је инодилататор. У дози до 5 мцг/кг/мин, има углавном инотропни и вазодилататорни ефекат, стимулишући бета1 и бета2-адренорецепторе и практично немајући утицај на α-адренорецепторе. У дози већој од 5-7 мцг/кг/мин, лек почиње да делује на α-рецепторе и тиме повећава посттерећење. У погледу инотропног ефекта, добутамин није инфериорнији од адреналина и превазилази допамин. Главна предност добутамина у односу на допамин и адреналин је у томе што добутамин у мањој мери повећава потрошњу кисеоника миокарда, а у већој мери повећава испоруку кисеоника миокарду. Ово је посебно важно када се користи код пацијената са коронарном болешћу срца.

Изопротеренол треба рангирати на првом месту по свом позитивном инотропном дејству. Да би се постигао само инотропни ефекат, изопротеренол се користи у дози од 25-50 нг/кг/мин. У високим дозама, лек има снажан позитиван хронотропни ефекат и, због овог ефекта, још више повећава срчане перформансе.

Допексамин је синтетички катехоламин, структурно сличан допамину и добутамину. Његова структурна сличност са горе поменутим лековима огледа се у његовим фармаколошким својствима - представља комбинацију дејства допамина и добутамина. У поређењу са допамином и добутамином, допексамин има мање изражена инотропна својства. Оптималне дозе допексамина, при којима су његови клинички ефекти максимално изражени, крећу се од 1 до 4 мцг/кг/мин.

Адреномиметици, који у свом спектру деловања имају бета-стимулишући ефекат, могу скратити атриовентрикуларну (АВ) проводљивост и тиме допринети развоју тахиаритмије. Адреномиметици са претежним дејством на алфа-адренорецепторе способни су да повећају васкуларни тонус и могу се користити као вазопресори.

Фармакокинетика

Биорасположивост адреномиметика у великој мери зависи од начина примене. Након оралне примене, лекови нису ефикасни јер се брзо коњугују и оксидују у гастроинтестиналној слузокожи. Код поткожне и интрамускуларне примене, лекови се потпуније апсорбују, али брзина њихове апсорпције је одређена присуством или одсуством вазоконстрикторног ефекта, што одлаже овај процес. Приликом уласка у системски крвоток, адреномиметици се слабо (10-25%) везују за алфа-1-киселе гликопротеине крвне плазме. У терапијским дозама, адреномиметици практично не продиру кроз крвно-мозговну артерију и немају централне ефекте.

У системској циркулацији, већина адреномиметика се метаболише специфичним ензимима МАО и катехол ортометилтрансфераза (КОМТ), који су присутни у различитим количинама у јетри, бубрезима, плућима и крвној плазми. Изузетак је изопротеренол, који није супстрат за МАО. Неки лекови су конјуговани са сумпорном и глукуронском киселином (допамин, допексамин, добутамин). Висока активност КОМТ и МАО у односу на адреномиметике одређује кратко трајање дејства лекова из ове групе било којим путем примене. Метаболити адреномиметика немају фармаколошку активност, са изузетком метаболита адреналина. Његови метаболити имају бета-адренолитичку активност, што може објаснити брзи развој тахифилаксије према адреналину. Други механизам тахифилаксије, утврђен релативно недавно, је блокирање дејства лекова помоћу бета-арестин протеина. Овај процес се покреће везивањем адреномиметика за одговарајуће рецепторе. Адреномиметици се појављују непромењени у урину само у малим количинама.

Толеранција и нежељени ефекти

Спектар нежељених ефеката адренергичких лекова је последица њихове прекомерне стимулације одговарајућих адренергичких рецептора.

Адреномиметики се не смеју прописивати у случајевима тешке артеријске хипертензије (нпр. феохромоцитома), тешке атеросклерозе, тахиаритмије, тиреотоксикозе. Адреномиметики са претежно вазоконстрикторним дејством не смеју се користити у случајевима:

• Отказ леве коморе на позадини високог системског васкуларног отпора;
• Дефект десне претке на позадини повећаног плућног отпора;
• бубрежна хипоперфузија.

При лечењу МАО инхибиторима, дозу адреномиметика треба смањити неколико пута или их уопште не користити. Не препоручује се комбиновање ових лекова са неким општим анестетицима (халотан, циклопропан). Адреномиметики се не смеју користити као почетна терапија за хиповолемијски шок. Ако се користе, онда само у малим дозама на позадини интензивне волуменске терапије. Једна од контраиндикација је присуство било какве препреке пуњењу или пражњењу комора: срчана тампонада, констриктивни перикардитис, хипертрофична опструктивна кардиомиопатија, аортна стеноза.

Интеракција

Халогенизовани инхалациони анестетици повећавају осетљивост миокарда на катехоламине, што може довести до животно угрожавајућих срчаних аритмија.

Трициклични антидепресиви појачавају хипертензивни ефекат добутамина, епинефрина, норепинефрина, а смањују хипертензивни ефекат допамина и ефедрина; ефекат фенилефрина може бити или појачан или ослабљен.

МАО инхибитори значајно појачавају ефекте допамина, епинефрина, норепинефрина и ефедрина, па њихову истовремену употребу треба избегавати.

Употреба адренергичких лекова у акушерству на позадини употребе окситоцина може изазвати тешку хипертензију.

Бретилијум и гванетидин појачавају дејство добутамина, епинефрина, норепинефрина и могу изазвати развој срчаних аритмија или хипертензије.

Опасно је комбиновати адреномиметике (посебно епинефрин) са ЦГ због повећаног ризика од развоја интоксикације.

Није препоручљиво користити адреномиметике са хипогликемијским средствима, јер је ефекат потоњих ослабљен.