Употреба клофелина код касне токсикозе трудноће

Клонидин је антихипертензивно средство чије је дејство повезано са карактеристичним ефектом на неурогену регулацију васкуларног тонуса. Као и нафтизин, клонидин стимулише периферне алфа1-адренорецепторе и има краткорочни пресорни ефекат. Међутим, продирући кроз крвно-мождану баријеру, стимулише алфа2-адренорецепторе вазомоторних центара, смањује проток симпатичких импулса из централног нервног система и смањује ослобађање норепинефрина из нервних завршетака, чиме у одређеној мери испољава симпатолитички ефекат.

У том смислу, главна манифестација дејства клонидина је хипотензивни ефекат. Перзистентном хипотензивном ефекту може претходити краткотрајни хипертензивни ефекат - услед ексцитације периферних алфа-адренорецептора. Хипертензивна фаза (која траје неколико минута) се обично примећује само код брзе интравенске примене и одсутна је код других путева примене или споре интравенске примене. Хипотензивни ефекат се обично развија 1-2 сата након оралне примене лека и наставља се након једне дозе 6-8 сати.

Откриће аналгетичког дејства клонидина означило је нову етапу у развоју проблема аналгезије лековима који се не надокнађују. Аналгетички ефекат клонидина са различитим, укључујући системске, путеве примене откривен је у експериментима на животињама и људима. Утврђено је да алфа-адреномиметичка једињења значајно повећавају прагове бола у различитим тестовима и инхибирају одговоре неурона у задњем рогу кичмене мождине на ноцицептивне стимулусе.

Лек је ефикасан у веома малим дозама. Дозе треба бирати строго индивидуално. Када се узима орално као антихипертензивно средство, обично се прописује почевши од 0,075 мг (0,000075 г) 2-4 пута дневно. Ако је хипотензивни ефекат недовољан, појединачна доза се повећава сваких 1-2 дана за 0,0375 мг (1/2 таблете која садржи 0,075 мг) до 0,15-0,3 мг по дози до 3-4 пута дневно.

Дневне дозе су обично 0,3-0,45 мг, понекад 1,2-1,5 мг.

За висок крвни притисак, клонидин се примењује интрамускуларно, субкутано или интравенозно. За интравенозну примену, 0,5-1,5 мл 0,01% раствора клонидина се разблажи у 10-20 мл изотоничног раствора натријум хлорида и примењује се полако - током 3-5 минута. Хипотензивни ефекат када се примењује интравенозно јавља се након 3-5 минута, достиже максимум након 15-20 минута и траје 4-8 сати.

Дуготрајно лечење клонидином (клонидином) у дозама од 0,3-1,5 мг/дан прати смањење крвног притиска код пацијената и у хоризонталном и у вертикалном положају.

Клиничке студије показују да клонидин изазива умерен хипотензивни ефекат, додатак диуретика га појачава. Лек смањује срчани излаз због смањења ударног волумена и брадикардије. Поред тога, клонидин значајно смањује укупни периферни отпор у стојећем положају. Проток крви у мишићима се мало мења, код хипотензивне реакције, проток крви у бубрезима се одржава на довољном нивоу, што је предност лека у односу на друге. Ово је важно за акушерску праксу, јер према савременим подацима, чак и код физиолошког тока трудноће, функција бубрега се погоршава. Код дуготрајног лечења развија се толеранција на хипотензивни ефекат клонидина.

Апсорпција, дистрибуција и излучивање. Лек је супстанца растворљива у мастима, добро се апсорбује из црева и има висок волумен дистрибуције. Полуживот у крвној плазми је око 12 сати, тако да је довољно преписати лек два пута дневно. Скоро половина се излучује урином непромењена.

Клиничко и експериментално образложење за употребу клонидина код превременог порођаја

Експеримент је показао да употреба смањених доза партусистена (1,25 мцг/кг) и клонидина (5 мцг/кг) показује њихов изражен токолитички ефекат. Супресија контрактилне активности материце трајала је најмање 90 минута.

Клонидин у дозама од 0,05-0,5 мг/кг има депресивни ефекат на контрактилну активност материце интактних пацова и има изражен и продужени токолитички ефекат у различитим фазама трудноће, који се манифестује у смањењу учесталости и амплитуде контракција миометрија за 70-80%. Доказана је адренергичка природа токолитичког ефекта клонидина. У опсегу токолитичких доза, клонидин има изражен аналгетички ефекат, инхибира промене артеријског притиска током бола и нема негативан ефекат на дисање.

Начин употребе клонидина код превременог порођаја:

А) у случају високе и умерене претње од побачаја, препоручљиво је применити клонидин интравенозно кап по кап методом микроперфузије у дози од 0,01% раствора од 1 мл у 50 мл изотоничног раствора натријум хлорида просечном брзином од 17-24 мл/х. Након престанка контракција, лек се примењује у дози од 0,05-0,075 мг 3 пута дневно. У случају ниске претње од побачаја, клонидин се примењује одмах у дози од 0,05-0,075 мг 3 пута дневно током 10-14 дана са постепеним смањењем дозе.

Клонидин је лек избора за лечење претећег побачаја код жена са хипертензивним обликом касне токсикозе;

• У случају високог степена претње прекидом трудноће, ефикасан метод спречавања превременог порођаја је комбинована употреба клонидина и бета-адренергичког агониста, партусистена. Максимални клинички ефекат се постиже интравенском применом половине терапијске дозе клонидина помоћу микроперфузора уз истовремену примену партусистена. Ова комбинација супстанци је најефикаснија у ранијим фазама претње прекидом трудноће (34-36 недеља);
• У случају умерене претње побачаја и лоше толеранције партусистена или контраиндикација за његову употребу, препоручује се комбинација клонидина у горе наведеним дозама са антагонистом калцијума - нифедипином у дози од 30 мг орално (лек се примењује 10 мг орално у интервалима од 15-30 минута 3 пута под контролом крвног притиска и срчане фреквенције код мајке). Изражен токолитички ефекат је примећен код 65% трудница у 32-35. недељи трудноће и мање изражен (60%) у 36-37. недељи трудноће.

Нису утврђени негативни ефекти горе наведених комбинација супстанци на мајчин организам, стање фетуса или каснији ток порођаја. Ова комбинација супстанци се препоручује за употребу у сврху продужења трудноће у случају пренаталног пуцања мембрана.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Ублажавање бола током порођаја клонидином код породиља са хипертензивним облицима касне токсикозе трудноће

Формулисан је концепт адренергичке регулације осетљивости на бол и циркулације крви током бола, који је дефинисао нове правце нерефундиране терапије лековима синдрома бола:

• као средство за анестезијску помоћ;
• да се појача аналгетички ефекат наркотичних анапгетика и обезбеди стабилно стање кардиоваскуларног система у условима опијатне аналгезије (клонидин, леводопа).

1. Техника ентералне примене. Препоручује се примена клонидина у једнократној дози од 0,00015 г. У овом случају, његов хипотензивни ефекат почиње да се манифестује након 30-60 минута, достижући максималну израженост након 2-3 сата и траје најмање 6-8 сати. На позадини максималног ефекта, просечан крвни притисак се смањује за приближно 15 mm Hg, примећује се поуздана брадикардија (смањење пулса за 8-15 откуцаја/мин) и тенденција ка благом смањењу ударног волумена срца. Потребно је запамтити да породиља треба активно да учествује у другом периоду порођаја (период избацивања), стога је повећање дозе клонидина изнад 0,00015 неприкладно како због могућег значајног смањења крвног притиска у неким случајевима, тако и да би се избегли превише изражени психодепресивни и општи седативни ефекти лека.

Уз хипотензивни ефекат, употреба клонидина у назначеној дози доводи до развоја изразите аналгезије. Приликом процене различитих компоненти синдрома бола коришћењем посебних индивидуализованих скала, испоставило се да се већ 30 минута након узимања клонидина, тежина синдрома бола коју субјективно процењују породиље смањује (процена се врши у поенима: 0 - нема бола, 1 - слаб, 2 - умерен, 3 - јак, 4 - веома јак, 5 - неподношљив; по природи: 1 - осећај тежине, 2 - притиска, 3 - стезања, 4 - убода, 5 - печења).

Аналгетички ефекат напредује током времена и достиже свој максимум до 90. минута након узимања клонидина. На овој позадини, додаје се поуздано слабљење преваленције бола и његових моторичких манифестација. За процену поузданости и значаја аналгетичког ефекта клонидина коришћене су посебне математичке методе обраде података - матрице стања и условних прелаза.

Важно је нагласити да аналгетички ефекат клонидина и његов одређени психотропни ефекат практично не мењају природу порођаја, а према хистерографији је чак примећено и смањење базалног (главног) тонуса материце. Такође је вредна пажње способност клонидина да инхибира не само емоционалне и моторичке манифестације синдрома бола. На позадини дејства лека, примећује се стабилно стање централних хемодинамских индикатора, без „хипертензивних супозиторија“ карактеристичних за периоде повећане активности материце. Очигледно је да клонидин има не само антиболни и емоционално нормализујући ефекат, већ и вегетативно-стабилизујући ефекат.

Ово последње фундаментално разликује клонидин од наркотичних аналгетика као што су промедол и фентанил, који чине основу анестезиолошке неге током порођаја. Ово нам омогућава да клонидин посматрамо не само као средство за лечење хипертензивних стања током порођаја, већ и као неку врсту средства за „премедикацију“ порођаја, које има независан скуп позитивних ефеката. Штавише, чини се веома перспективним комбиновање клонидина са наркотичним аналгетицима. У овом случају, могуће је постићи изражен аналгетички ефекат са скоро преполовљеном дозом аналгетика, што смањује њихову потрошњу и тежину нежељених реакција (повраћање, респираторна депресија мајке и стање фетуса итд.), а такође обезбеђује стабилизацију централних хемодинамских параметара, што се ретко примећује код самосталне употребе једињења сличних морфијуму.

2. Техника интравенске микроперфузије. Ова техника се препоручује током порођаја ради истовременог ублажавања високог крвног притиска и пружања анестетичке помоћи. Нуде се две варијанте, које се разликују по тежини хипотензивног ефекта.

• да смањи крвни притисак за 15-20 mm Hg. Брзина примене клонидина је у просеку 0,0005-0,001 мг/(кг - х), што, уз трајање микроперфузије од 90-120 мин, обезбеђује уношење клонидина у организам породиље у дозама које не прелазе терапијске. Снижење крвног притиска се јавља у просеку до 15-17. минута од почетка микроперфузије. Ефекат се траје током целе микроперфузије, као и у наредних 180-240 минута са потпуним нестанком до 280-320. минута од почетка примене клонидина, након чега је потребна поновљена примена клонидина (до тренутка када се ефекат прве микроперфузије заврши) или прелазак на друге методе антихипертензивне терапије. На позадини максималне артеријске хипотензије, нису примећене значајне промене у главним волуметријским индексима централне хемодинамике. Статистички, само системски артеријски тонус значајно опада према подацима KIT у просеку за 1,5 јединице. Према кардиотокографији и подацима директне феталне електрокардиографије, није откривен негативан ефекат лека на фетус.
• да се крвни притисак смањи на нормалу (тј. вредности блиске крвном притиску дате породиље пре трудноће). Брзина перфузије је од 0,003 до 0,005 мг/(кг - х), што, уз слично трајање примене описано горе, доводи до извесног вишка појединачних терапијских доза клонидина. Динамика хипотензивног дејства клонидина је иста као код микроперфузије лека у мањим дозама. Истовремено, примећује се смањење волуметријских хемодинамских параметара - индекси можданог удара и срца до краја перфузије клонидина смањују се за 50-55 и 35-40%, респективно. Смањење минутног волумена циркулације крви настаје углавном због смањења ударног капацитета срца и није компензовано наглим повећањем срчане фреквенције (у просеку за 67% од почетног нивоа). Промена ударног капацитета срца је очигледно повезана са значајним смањењем системског артеријског васкуларног тонуса (према подацима КИТ-а - за више од 6 јединица).

Паралелно са повећањем артеријске хиподинамије, долази до промене виталних знакова фетуса. Уз непромењену просечну срчану фреквенцију фетуса, смањују се миокардни рефлекс и тежина осцилација на интегрисаном директном феталном ЕКГ-у. Перфузија клонидина не утиче значајно на фреквенцију и амплитуду контракција и доводи до смањења базалног тонуса материце. Процена аналгетског ефекта клонидина у поенима према НН Растригиновој скали није открила значајне разлике у манифестацијама аналгетског ефекта клонидина у различитим дозама. Стога је клонидин, када се користи у облику интравенске перфузије брзином од 0,0005-0,001 мг/(кг*х), средство које пружа комплекс позитивних ефеката за породиљу - хипотензивни и аналгетски. Истовремено, употреба микроперфузије већом брзином може се препоручити само у изузетним случајевима, према виталним индикацијама од стране породиље, и уз обавезно кардиотокографско праћење контрактилне активности материце и стања интраутериног фетуса.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Клонидин у пракси постпорођајног одељења

Када је клонидин коришћен код породиља са нефропатијом, артеријски притисак (систолни) се смањио у просеку за 25 mm Hg 3. дана од почетка лечења и за 15 mm Hg - дијастолни. Лечење је настављено 7-14 дана. Постепеним укидањем клонидина, крвни притисак је остао нормалан свих наредних дана након порођаја. Број постпорођајних компликација у испитиваној групи био је значајно мањи него у контролној групи. Лактација код свих породиља које су примале клонидин била је довољна, упркос чињеници да је нефропатија фактор који ремети лактацију. Просечан број дана лежања у кревету након порођаја код породиља које су примале лечење клонидином је значајно нижи него у контролној групи. Садржај катехоламина у крви након лечења клонидином враћа се у нормалу након 5-8 дана, али ослобађање норепинефрина остаје смањено. Спроведене клиничке и лабораторијске студије о употреби клонидина за лечење касне токсикозе показале су повољан ефекат на ток ове болести, што нам омогућава да препоручимо ширу употребу лека код трудница и породиља са хипертензивним облицима токсикозе.

Епидуралне микроињекције клонидина у анестетичке сврхе

Последњих година све се више разматра перспектива клиничке анестезије директном испоруком лекова у супстанцу кичмене мождине (интратекално) или у цереброспиналну течност која купа кичмену мождину (перидурално). Епидурална метода примене лекова је технички једноставнија од интратекалне методе и, стога, приступачнија за клиничку праксу. Посматрања ефеката морфина, који се углавном користи за микроињекције, омогућила су утврђивање позитивних и негативних аспеката епидуралне анестезије. Примећује се брзо и дуготрајно ублажавање бола, значајно смањење потрошње лекова. Истовремено, не могу се избећи неки нежељени ефекти карактеристични за аналгетике, пре свега респираторна депресија. Потоње се објашњава недовољним липидотропизмом морфина, услед чега лек споро дифундује у супстанцу кичмене мождине, што значи да се стварају услови за његово ширење са воденом фазом цереброспиналне течности у ростралном правцу до структура респираторног „центра“.

Клиничка анестезиологија има само неколико запажања која показују ефикасност и безбедност употребе клонидина (клонидина) за спиналну анестезију.

У том смислу, клонидин, који се разликује од једињења сличних морфијуму по низу позитивних квалитета, делује обећавајуће за епидуралну аналгезију:

• већа аналгетичка активност;
• виши липидотропизам;
• одсуство депресивног ефекта на дисање;
• присуство вегетативно-нормализујућег ефекта на бол;
• одсуство стања „симпатичког дефицита“ карактеристичног за морфин, а манифестованог задржавањем урина и другим симптомима.

Доступно искуство нам омогућава да препоручимо микроињекције клонидина у сврху ублажавања болова различитог порекла код трудница и породиља.

Једнократна епидурална ињекција клонидина у распону доза од 100-50 мл праћена је развојем брзог аналгетског ефекта (након 5-10 минута), који остаје на постигнутом нивоу најмање 4-8 сати. Током овог периода, примећује се стабилизација системских хемодинамских параметара на нивоу просечних вредности забележених пре микроињекције, без икаквих нежељених реакција ни од труднице ни од фетуса. За микроињекције је препоручљиво користити стандардни ампулни раствор (0,01%), који се примењује у количини не већој од 0,05 мл (50 мцг) да би се постигла горе наведена доза. Тренутно безначајно искуство поновљених микроињекција показује да је могућа најмање двострука примена клонидина у једнократној дози од 50 мцг, што обезбеђује продужење терапијског ефекта и задовољавајуће ублажавање бола у року од 24 сата.

Дакле, употреба клонидина током трудноће значајно проширује арсенал лекова у лечењу хипертензивних стања у акушерској пракси, као и у пружању анестезиолошке помоћи током порођаја и у постоперативном периоду.

Режими лечења клонидином током трудноће

1. Код трудница са високим ризиком од развоја касне токсикозе, препоручује се почетак профилактичке употребе антагониста калцијума (финоптин 40 мг x 2 пута дневно) од 24 недеље трудноће.
2. Комбинација клонидина у дози од 0,075 мг 1-2 пута дневно са финоптином у дози од 40 мг x 2 пута дневно је оптимална за лечење хипертензивних стања током трудноће, почев од 20. недеље трудноће код трудница са вегетоваскуларном дистонијом хипертензивног типа и хипертензијом. Дозе лекова треба индивидуално одабрати за сваку пацијенткињу. Лечење треба спроводити без прекида до порођаја.

У том смислу, важно је узети у обзир фармакодинамичку интеракцију клонидина и антагониста калцијума, посебно нифедипина. Утврђено је да хипотензивни ефекат клонидина (клонидина) значајно смањују мале дозе антагониста калцијума - нифедипина уз секвенцијалну интравенску примену ових лекова животињама. Верује се да је инхибиција интрацелуларне струје Ca2 ⁺ под утицајем супстанци које блокирају споре калцијумове канале разлог за елиминацију хипотензивног ефекта клонидина. Аутори су користили лекове према следећој шеми: првог дана, клонидин једном у дози од 0,075 мг орално, затим 60 минута касније нифедипин у дози од 20 мг; другог дана - нифедипин у истој дози, затим 60 минута касније - клонидин.

Хипотензивни ефекат нифедипина у дози од 20 мг орално је максималан након 50-60 минута и постепено се смањује до 4. сата посматрања. Хипотензивни ефекат клонидина када се узима орално у дози од 0,075 мг се у потпуности манифестује након 60 минута и постепено се смањује након 2-3 сата периода стабилног хипотензивног ефекта. Утврђено је да је 60 минута након узимања клонидина, крвни притисак смањен у просеку за 27 mm Hg, а крвни притисак - у просеку за 15 mm Hg.

Нифедипин не испољава хипотензивни ефекат када се користи на позадини хипотензивног дејства клонидина. 60 минута након једне дозе нифедипина, крвни притисак се смањио у просеку за 35 mm Hg. Накнадна примена клонидина изједначила је хипотензивни ефекат нифедипина на такав начин да је смањење крвног притиска при коришћењу два лека у истом низу у 120. минуту посматрања било 10 mm Hg мање од хипотензивног ефекта самог нифедипина.

3. За нормализацију главних хемодинамских параметара код трудница са хипертензивним синдромом касне токсикозе, индикована је интравенска микроперфузија клонидина у дози од 1 мл 0,01% раствора (1 мл на 50 мл изотоничног раствора натријум хлорида) или интравенска инфузија (1 мл на 200 мл изотоничног раствора натријум хлорида).
4. Употреба клонидина је индикована код трудница са хипертензивним синдромом у групама високог ризика за побачај у профилактичке сврхе у дози од 0,05 мг 3 пута дневно са постепеним смањењем дозе. Ефекат клонидина на контрактилну активност миометријума омогућава смањење броја превремених прекида трудноће код ове категорије пацијената.
5. Препоручљиво је спроводити антихипертензивну терапију клонидином под контролом централних хемодинамских параметара, спречавајући нагли пад крвног притиска код пацијената.

Поред клиничких знакова, препоручује се коришћење критеријума као што су ниво норепинефрина, кортизола и бета-ендорфина за процену ефикасности лечења и превенције касне токсикозе.

Нежељене реакције клонидина током трудноће

Лек изазива поспаност (централни седативни ефекат) и сува уста због инхибиције саливације, као и путем централних механизама. Поред тога, примећују се вртоглавица, затвор, осетљивост паротидне жлезде, гастроинтестинална дисфункција и алергијске реакције, понекад и халуцинације. Често се примећују ортостатски феномени. Клонидин појачава инсулином изазвану хипогликемију код људи. У токсичним дозама изазива изражену брадикардију, миозу и хипотензију.

У комбинацији са бета-блокаторима, клонидин изазива јаку поспаност. Уколико се лек нагло прекине, јавља се раздражљивост и опасно, често фатално, повећање крвног притиска. Синдром одвикавања се лечи само клонидином или у комбинацији са алфа- и бета-блокаторима. Ако је потребно прекинути лечење клонидином, то треба учинити постепено. Уколико се планира операција, препоручује се прелазак на друге лекове. Клонидин изазива перзистентно задржавање натријума у организму и стога се толеранција на њега као антихипертензивни лек брзо развија ако се користи без употребе диуретика.

Утврђено је да употреба клонидина за лечење касне токсикозе трудноће (КТО) доводи до смањења нивоа норепинефрина, повећања садржаја кортизола и смањења нивоа бета-ендорфина у крвној плазми трудница са нефропатијом II-III степена. Постоји позитивна корелација између садржаја катехоламина и бета-ендорфина код трудница са хипертензивним облицима касне токсикозе трудноће.

Код трудница са тешком нефропатијом која се развила на позадини хипертензије, формира се претежно хипокинетички тип циркулације крви, који карактерише значајно повећање средњег артеријског притиска, укупног периферног васкуларног отпора, смањење срчаног и можданог индекса и повећање интегралног коефицијента тоничности.

Комбинована терапија хипертензивног синдрома усмерена на нормализацију централног и вегетативног система алфа-адренергичким леком клонидином и антагонистом калцијума финоптином, који опушта глатке мишиће артериола, побољшава микроциркулацију, смањује укупни периферни васкуларни отпор, коефицијент интегралног тонуса и средњи артеријски притисак. Превенција касне токсикозе трудноће комбинованом употребом клонидина и финоптина код жена из група високог ризика смањује учесталост ове компликације трудноће.

Промене у нивоу катехоламина, кортизола и бета-ендорфина код жена током трудноће компликоване касном токсикозом су међусобно зависне и одражавају процес маладаптације организма код ове болести. Позитивни помаци у нивоу хормона, медијатора и неуропептида током лечења указују на значај ових механизама регулације адаптације, потенцијалних ресурса биолошких система организма који одређују обнављање физиолошких параметара у рационалној терапији касне токсикозе.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]