Булозни облик црвеног сквамозног лишај плануса као узрок алопеције ареате

Везикуларни облик лицхен плануса (Лицхен рубер пемпхигоидес, Капоси М. 1892; лицхен буллосус хаеморрхагицус, Страус В.1933)

Везикуларни облик лихен плануса (ВЛП) је редак облик дерматозе (2-4% свих случајева ове болести). Жене старије од 50 година су најчешће погођене; пликови се обично јављају током наглог погоршања лихен плануса, праћени су повећаним сврабом и представљају стадијум различитог трајања у развоју ове дерматозе.

Симптоми

На површини типичних папула и плакова, ређе - поред њих, појављују се напети мали и велики пликови са серозним или серозно-крвавим садржајем. Чешће се јављају у малим количинама; дебели омотач омогућава да се пликови дуго не отварају. Дуж периферије булозних елемената који су настали на папулама и плаковима, налази се инфилтратна зона, што је карактеристично за папуларне елементе лихен плануса. Обично је осип полиморфан, распрострањен и подсећа на везикуларне елементе различитих величина, типичне папуле лихен плануса видљиве су на кожи, оралној слузокожи, а понекад и на гениталијама. У процесу еволуције цистичних елемената на кожи, ерозивне и улцеративне лезије, понекад се формирају серозне и хеморагичне коре. У неким случајевима, у њима остају пигментисана подручја атрофије или жаришта која подсећају на анетодерму. Врло ретко, булозни осипи се јављају изоловано на потколеницама, стопалима, оралној слузокожи, кожи главе итд. Понекад преовлађују у клиничким манифестацијама, што значајно компликује дијагнозу овог ретког облика лихен плануса. Када се булозни елементи локализују на кожи главе, развијају се жаришта атрофичне алопеције, односно псеудопеладе. Према неким ауторима, више од 40 пацијената са манифестацијом булозних или ерозивних облика лишајног лишаја има лезије коже главе. Сматрамо да је овај проценат очигледно прецењен. Комбинација булозних осипа, типичних папула лишајног лишаја и псеудопеладе је, по правилу, манифестација исте болести. Булозни облик лишајног лишаја може се приметити код токсикодермије или паранеоплазије.

Неки страни дерматолози разликују булозни и пемфигоидни облик ове дерматозе. Донедавно су се разликовали клинички и хистолошки, а последњих година - и помоћу имуноелектронске микроскопије и имунофлуоресценције. Код булозног облика лихен плануса, осип је обично краткотрајан, појава пликова на типичним лезијама или у њиховој близини је последица изражене вакуоларне дегенерације ћелија базалног слоја. Субепидермални пликови су комбиновани са променама карактеристичним за лихен планус. Директна и индиректна имунофлуоресценција су негативне.

Код пемфигоидног облика лихен плануса, постоји тенденција да се типични осип развије акутно и брзо генерализује, након чега следе велики пликови који се изненада појављују на захваћеној и здравој кожи. Понекад се пликови могу појавити само на типичним лезијама лихен плануса. Код пемфигоидног облика ове дерматозе, хистолошки се налази субепидермални плик, али без карактеристичних знакова лихен плануса.

Имунолошке студије

Директна имунофлуоресценција на криостатским пресецима захваћене коже и коже која окружује лезију открива линеарно таложење имуноглобулина Г и фракције комплемента Ц3 у зони базалне мембране. Ово доводи до формирања великог мехура, као код булозног пемфигоида. Имуноелектромикроскопија открива таложење истог имуноглобулина Г и фракције комплемента Ц3 у основи мехура, али не и у његовој капи, као код булозног пемфигоида. Ово се дешава зато што се базална мембрана не цепа код пемфигоидног облика лихен плануса, па се стога таложење имуноглобулина Г и фракције комплемента Ц3 види само у основи мехура, што није типично за булозни пемфигоид.

Имуноблотингом су открили антигене молекулске тежине од 180 kD и 200 kD, који су слични антигенима базалне мембране код булозног пемфигоида. На основу тога, неки дерматолози сугеришу могућу комбинацију лихен плануса и булозног пемфигоида код пацијената са пемфигоидним обликом лихен плануса. Према другим студијама, антигени базалне мембране код пемфигоидног облика ове дерматозе и булозног пемфигоида се разликују. Стога, јединствено мишљење о овом питању још увек није формирано; потребна су додатна истраживања.

Хистопатологија

Булозни облик лихен плануса карактерише се формирањем субепидермалних пукотина или прилично велике шупљине и израженом вакуоларном дегенерацијом ћелија базалног слоја. У дермису се јављају промене карактеристичне за типични или атрофични облик лихен плануса: тракасти, чешће периваскуларни инфилтрат лимфоцита са примесом великог броја хистиоцита. Ћелијски инфилтрат је уско уз епидерму и има оштру тракасту доњу границу. Код старих осипа, атрофичне манифестације су изражене у епидерму, његови израштаји су заглађени, иако су хиперкератоза и гранулоза скоро увек присутни. Инфилтрат у дермису је мање густ, повећава се број хистиоцита и фибробласта, везивно ткиво постаје склеротично.

Дијагностика

Везикуларни облик лихен плануса се разликује од дерматоза код којих је елемент осипа мехур: вулгарни пемфигус, булозни пемфигоид, мултиформни ексудативни еритем, пемфигоидни облик лихен склерозе, херпетиформна дерматоза, булозна токсикодерма. Присуство, уз велике и мале мехуриће, типичних полигоналних папула, инфламаторне зоне инфилтрације дуж периферије појединачних мехурића, одсуство симптома маргиналног одвајања епидермиса, одсуство акантолитичких ћелија пемфигуса у брисевима-отисцима и хистолошке промене типичне за лихен планус обично омогућавају постављање тачне дијагнозе. Дијагностичке потешкоће могу настати код ретких изолованих булозних манифестација које нису праћене типичним елементима лихен плануса.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Лечење

Атрофични облици лихен плануса су ретке врсте дерматозе и обично се јављају хронично, понављајући се током више година. Када су локализовани на кожи главе, јављају се жаришта атрофичне алопеције или псеудопеладе. Ови облици су често отпорни на терапију, па су често потребни поновљени курсеви лечења.

Пацијента са развојем атрофичне алопеције треба прегледати како би се потврдила дијагноза. Важно је пажљиво проучити анамнезу болести, обратити пажњу на могућу везу између почетка или погоршања дерматозе и узимања лекова. Последњих година акумулирани су бројни подаци који потврђују могућност појаве осипа сличних или идентичних лишајном планусу, изазваних узимањем низа лекова. То укључује бета-блокаторе, фуросемид, ацикловир, тетрациклине, изониазид, хлорпропамид и многе друге, укључујући антималаријске лекове, који се често прописују пацијентима за лечење лишајног плануса. Стога је препоручљиво пре свега искључити лекове који изазивају погоршање дерматозе - повећан свраб, појаву свежег лишајног облика, а понекад и булозног осипа. Ефикасност многих лекова који се препоручују за лечење пацијената са лишајним планусом није критички процењена и није доказана у упоредним студијама. Ово се првенствено односи на антибиотике широког спектра, гризеофулвин, фтивазид, витамине група А, Б, Д, Е, ПП, имуномодулаторе итд. Тешкоћа у процени и оцењивању ефикасности је у томе што се у већини случајева уобичајени облик лихен плануса сам повлачи у наредних годину до две. Не може се искључити ни утицај сугестије на инволуцију дерматозе. Код широко распрострањених, атипичних, дуготрајних облика лихен плануса, који укључују његове фоликуларне и атрофичне варијанте, горе поменути лекови обично немају јасан терапијски ефекат. Чешће од других, употреба деривата 4-аминохинолина (хингамин, делагил, резокин или плаквенил), глукокортикостероидних хормона, ретиноида (неотигазон или роаккутан) и ПУВА терапије уз истовремену оралну примену фотосензибилизатора оправдава очекивања. Код појединачних пацијената са значајном преваленцијом манифестација лихен плануса и резистенцијом на горе поменуте лекове, могу се користити циклофосфамид или циклоспорин-А (сандимун-неорал), који имају имуносупресивно дејство. Ови лекови могу изазвати дугорочну ремисију болести у случајевима када је глукокортикостероидна хормонска терапија била неефикасна или је било немогуће применити. Као адјувантни третман користе се и курсеви антихистаминика са антихолинергичким дејством (хидроксицин или атаракс) или блокирајућим адренергичким рецепторима (прометазин или дипразин).

У лечењу пацијената са фоликуларним обликом лихен плануса, предност се даје дериватима 4-аминохинолина, комбинованој терапији са хлорокином и ниским дозама глукокортикостероидног хормона (обично преднизолон или метилпреднизолон) и ретиноидима. Пацијентима са атрофичним обликом лихен плануса прописује се дериват 4-аминохинолина, ниске дозе стероидног хормона или њихова комбинација. Код булозног облика дерматозе, средње дозе глукокортикостероидног хормона обично имају брз терапијски ефекат.

Приликом избора методе лечења пацијента са одређеним обликом лихен плануса, лекар мора пажљиво одмерити стварну корист и могућу штету предстојеће терапије. Прописивање деривата аминохинолина заснива се на њиховом умереном имуносупресивном дејству, способности да инхибирају синтезу нуклеинских киселина, простагландина и хемотаксију леукоцита, стабилизују мембране лизозома.

Контраиндикације за прописивање препарата аминохинолина су: оштећена функција јетре или бубрега, трудноћа и лактација, кардиоваскуларне болести са поремећајима срчаног ритма, болести крвног система и леукопенија, тешки дијабетес мелитус, преосетљивост на лек. Пре лечења дериватима аминохинолина потребно је испитати клиничку анализу крви и урина, одредити ензиме јетре (аспартат аминотрансфераза-АСТ и аланин аминотрансфераза-АЛТ), уверити се да су нивои урее, креатинина и билирубина у крви пацијента нормални. Такође је важан почетни преглед код офталмолога. Током лечења, хемограм треба пратити месечно, ензиме јетре једном на три месеца, а стање органа вида једном на 4-6 месеци.

Постоје различите шеме за употребу деривата аминохинолина. Користе се курсни или континуирани третман. Тако се хлорокин дифосфат (хингамин, делагил, резоквин) или хидроксихлорокин сулфат (плаквенил) често прописују у курсевима од 7-10 дана, 1 таблета (0,25 или 0,2) 2 пута дневно после оброка са паузама између њих од 3-5 дана. По потреби се спроводи 3-5 курсева терапије (60-100 таблета). Код континуираног лечења, један од деривата аминохинолина се прописује дневно по 1 (или 2) таблете током 1-2 месеца. Лекар мора узети у обзир могуће нежељене последице које настају током лечења аминокинолинским лековима са стране нервног система, гастроинтестиналног тракта, периферног крвног састава, срчаног мишића, органа вида и коже. Могући су поремећаји спавања, тинитус, главобоља, вртоглавица, напади, психоза, ретко се примећују манифестације које подсећају на малигну мијастенију, али са мање израженом мишићном слабошћу. Дуготрајна употреба препарата аминохинолина може изазвати дисфункцију јетре, мучнину, повраћање и бол у стомаку. Офталмолошки поремећаји могу укључивати смањену оштрину вида, двоструки вид и иреверзибилну ретинопатију. Леукопенија се најчешће развија током прва 3 месеца лечења. Могуће су дистрофичне промене миокарда са абнормалним срчаним ритмовима (промене у ЕКГ-у, Т-таласима). Могућа је фотосензитивност коже, плавичаста пигментација лица, непца, предњих површина потколеница и ноктију. Риђокосе особе понекад могу развити сивкасту обојеност косе на глави, бради и обрвама. Ретко се може развити токсикодермија, која се манифестује лихеноидним или уртикаријским осипом, а још ређе токсичном епидермалном некролизом; могуће је и погоршање псоријазе.

Атрофични облици лихен плануса не представљају опасност по живот пацијената. Развијено стање псеудопеладе је само козметички дефект. У том смислу, у спектру терапијских ефеката, глукокортикостероиди, упркос њиховој високој ефикасности, не би требало да се користе као лекови првог избора. Да, код значајног ширења осипа, поред псеудопеладе, значај средњих и високих доза ГЦС-а за пацијенте је неоправдан. Њихова дуготрајна употреба доноси више штете пацијентима него користи. У неким случајевима, у одсуству контраиндикација, могу се прописати ниске дозе стероидних хормона током 4-6 недеља уз њихово постепено повлачење. Глукокортикостероидни хормони имају антиинфламаторни имуносупресивни и антипролиферативни ефекат на кожу. Имају изражен вазоконстриктивни ефекат, смањују синтезу простагландина, инхибирају миграцију неутрофила до места упале и њихову способност фагоцитозе, сузбијају активност фибробласта, што може довести до ограничења склеротичних процеса у кожи. Њихов имуносупресивни ефекат се манифестује: супресијом Т-лимфоцита одговорних за ћелијске реакције, смањењем њиховог броја и броја циркулишућих моноцита, инхибицијом функције Т-лимфоцита и макрофага, сузбијањем формирања имуних комплекса и комплемента. Кортикостероиди сузбијају синтезу дезоксирибонуклеинске киселине у кожи, имају антианаболички и атрофогени ефекат.

Контраиндикације за употребу стероидних хормона су: чир на желуцу и дванаестопалачном цреву, езофагитис, хиперацидни гастритис, дијабетес мелитус, акутна психоза, Иценко-Кушингов синдром, инфективне лезије коже или унутрашњих органа (пиодерма, апсцеси, остеомијелитис, тромбофлебитис, херпес симплекс и херпес зостер, гљивичне болести, туберкулоза, холециститис, пијелонефритис итд.), хипертензија, дисменореја, катаракта, панкреатитис, гојазност, тешке дегенеративне промене у срцу и стање након инфаркта миокарда, остеопороза. Код дуже употребе кортикостероида код деце могући су поремећаји раста, процеси осификације, одложени пубертет.

Осамдесетих година прошлог века, Пресоцил је постао широко распрострањен у дерматолошкој пракси. Свака таблета садржи 0,04 г делагила, 0,75 мг преднизолона и 0,2 г ацетилсалицилне киселине. Комбинација антималаријског лека са малим дозама глукокортикостероидног хормона добро се подноси од стране пацијената са лихен планусом и појачава терапеутски ефекат сваког лека. Комбинација кортикостероида са ацетилсалицилном киселином показала се непотребном, јер њихова истовремена употреба толико снижава ниво ацетилсалицилне киселине у крви да је њена концентрација испод терапеутске. Ако је потребно и у одсуству контраиндикација, препоручљиво је спровести комбиновани третман хлорокин дифосфатом (или хидроксихлорокин сулфатом) и преднизолоном (или метилпреднизолоном) према следећој шеми. Прописати 1 таблету хлорокин дифосфата (хингамин, делагил, резоквин) дневно током 5-6 недеља са 1 таблетом преднизолона (0,005 г) ујутру после оброка током 2 недеље, затим 1/2 таблете преднизолона ујутру током 2 недеље и 1/4 таблете још 2 недеље. Предложена доза хлорокин дифосфата и преднизолона одговара 6 таблета Пресоцила. Обично такав режим узимања лекова не изазива компликације. Могућа је и још блажа шема комбинованог лечења, када се хлорокин дифосфат прописује у курсевима од 1 таблете дневно током 7-10 дана са паузама између циклуса од 3-5 дана на позадини континуираног пријема преднизолона у дози од 0,005 (1 таблета), која се постепено смањује за пола сваке 2 недеље (1/2-1/4-0). Након прекида оваквог комбинованог лечења, препоручљиво је прописати глицирам 2 таблете 3-4 пута дневно 30 минута пре оброка током 2-4 недеље (1 таблета садржи 0,05 г моносупституисане амонијумове соли глициризинске киселине, изоловане из корена голог сладића). Глицирам има умерено стимулативно дејство на кору надбубрежне жлезде и стога има извесно антиинфламаторно дејство. Глицирам је контраиндикован код органских обољења срца, дисфункције јетре и бубрега.

Синтетички деривати витамина А (ароматични ретиноиди) се користе за широко распрострањени фоликуларни лихен рубер са лезијама коже главе. Ацитретин (неотигазон), изотретиноин (роакутан, 13-цис-ретиноинска киселина) и етретинат (тигазон) имају антикератотични ефекат, најприметнији код тешке хиперкератозе као једне од манифестација дерматозе. То је због смањења адхезије између рожнатих ћелија. Ретиноиди такође инхибирају пролиферацију ћелија, посебно у спинозном слоју епидермиса, одлажу раст тумора, стимулишу синтезу колагена и повећавају производњу гликозаминогликана, и имају антиинфламаторни ефекат. За разлику од других ретиноида, изотретиноин (роакутан) смањује величину лојних жлезда и сузбија њихову секрецију, сузбија хиперкератозу углавном унутар фоликула длаке и хемотаксију неутрофила. Контраиндикације за употребу ретиноида су трудноћа, лактација, оштећена функција јетре или бубрега, повишен ниво триглицерида и холестерола у крви, инфламаторне болести гастроинтестиналног тракта (гастритис, пептични улкус, холециститис, колитис итд.), гојазност, тешки дијабетес мелитус, хипервитаминоза А, истовремена употреба тетрациклина, низорала или метотрексата, преосетљивост на лек. Ретиноиди имају тератогено (немутагено) дејство, па се могу прописивати младим женама само за строго дефинисане индикације након што се пацијенткињи објасни последице дејства на фетус (синдром дисморфије) и потреба за спречавањем трудноће током и након лечења.

Лечење почиње 2-3. дана следеће менструације и наставља се током наредне 4 недеље циклуса. Поред контрацепције, врши се и тест на трудноћу. Приликом лечења етретинатом (тигазоном) или ацитретином (неотигазоном), потребно је заштитити се од трудноће најмање 2 године након њиховог престанка. То је због чињенице да приликом лечења ацитретином постоји ризик од појаве не само ацитретина, већ и етретината у крвном серуму. Стога, трајање неопходне контрацепције треба да буде исто као и код лечења етретинатом. Након прекида изотретиноина (роаккутана), потребно је заштитити се од трудноће најмање 1-2 месеца.

Ацитретин (неотигазон) је активни метаболит етретината (тигазона) и има исте индикације и контраиндикације. Последњих година је заменио етретинат у клиничкој пракси, јер се много брже излучује из организма и не акумулира се у ткивима. Почетна доза ацитретина код одраслих је 20-30 мг (у капсулама од 10 и 20 мг) током 2-4 недеље, затим се, ако је потребно, доза може постепено повећавати додавањем 10 мг недељно до максимума - 50-75 мг дневно.

Почетна доза изотретиноина (Роаккутан) се одређује брзином од 0,5 мг лека по 1 кг телесне тежине. Лечење обично почиње малом дозом (20 мг; 10 мг × 2 пута дневно током оброка), затим се постепено повећава док се не постигне изражен клинички ефекат (са максималном дневном дозом од 40-60-70 мг лека). Након 4 недеље лечења, пацијент се пребацује на дозу одржавања изотретиноина, израчунату на 0,1-0,3 мг лека по 1 кг телесне тежине. Укупно трајање лечења обично не прелази 12-16 недеља. Након прекида терапије, ефекат лека се наставља још 4-5 месеци.

Етретинат (тигазон) је први лек из групе ароматичних ретиноида, уведен у клиничку праксу 1975. године; тренутно се ретко користи због синтезе његовог активног метаболита, ацитретина (неотигазона), који се не акумулира у ткивима и ређе доводи до нежељених ефеката. Лечење етретинатом почиње са 10-25 мг дневно у капсулама и постепено се повећава недељно до максимума, на основу прорачуна од 1 мг лека по кг телесне тежине, али не више од 75 мг дневно. Након постизања клиничког ефекта, препоручује се смањење дневне дозе етретината за око половину (на основу 0,3-0,5 мг/кг телесне тежине). Такође је могуће одмах започети лечење ниским дневним дозама лека (0,5 мг/кг).

Током лечења ретиноидима, неопходно је проверавати нивое укупног холестерола и триглицерида у крви, аланин аминотрансферазе (ГАЛТ) и аспартат аминотрансферазе (АСТ), алкалне фосфатазе, и прегледати хемограм сваког месеца. Уколико се било који од ових биохемијских параметара повећа изнад норме или ако се јави неутропенија, тромбоцитопенија, анемија или повећана седиментација еритроцита (СЕ), треба направити паузу у лечењу док се ови параметри не врате у нормалу. Пацијентима са болестима које су фактор ризика за лечење ретиноидима треба смањити дневну дозу, саветовати им одговарајућу дијету (у случају гојазности) и забранити им пијење алкохола (пацијенту треба објаснити потребу да се одрекне алкохола!). Витамин А и тетрациклини не треба прописивати истовремено са ретиноидима. Уколико се појаве знаци повећаног интракранијалног притиска (главобоље, оштећење вида, утрнулост екстремитета итд.), ретиноиде треба прекинути.

Контактна сочива не треба користити током лечења ретиноидима. Узимање изотретиноина током више недеља понекад може довести до хирзутизма и проређивања косе. Нежељени ефекти ретиноида су веома разноврсни и у суштини одговарају манифестацијама хиповитаминозе А. Васкулитис и сувоћа слузокоже уста, носа и очију јављају се прво код скоро сваког пацијента. Могућа је ексфолијација стратум корнеума на длановима и табанима, слична шарлаху, љуштење, проређивање коже и њена повећана рањивост, понекад - свраб, паронихија, блефарокоњунктивитис, крварење из носа. Када се лечење прекине, ове појаве брзо пролазе.

Након дуготрајне употребе ретиноида, могући су повећан губитак косе, промене у расту и структури нокатних плоча (дистрофија, онихолиза). Ретко се могу јавити и промене у пигментацији коже, брзини раста косе и пукотине. Често су примећени болови у мишићима и зглобовима. Након дуготрајне употребе високих доза ретиноида, описани су хиперостоза, остеопороза, проређивање костију, калцификација тетива и лигамената (калцификације у тетивама). Ови слични ефекти ретиноида се ретко развијају, непредвидиви су и полако нестају након прекида лечења. Превремена осификација епифизних костију је примећена код деце. Стога се препоручује рендгенско праћење кичме, дугих цевастих костију и зглобова шака и стопала. Могуће су промене у хемограму: анемија, неутропенија, тромбоцитопенија, повећана седиментација еритроцита. Ризик од компликација током лечења ретиноидима зависи од дозе лека, трајања његове употребе и врсте пратеће патологије. Код пацијената са факторима ризика (гојазност, дијабетес, алкохолизам, оштећење јетре, поремећаји метаболизма липида итд.), могућност компликација је знатно већа. Потребно је покушати да се прописују не тако ниске дозе ретиноида колико клинички резултати дозвољавају.

Многи аутори извештавају о високој ефикасности ПУВА терапије код пацијената са раширеним манифестацијама лихен плануса отпорним на друге методе лечења. Међутим, фотохемотерапија није безбедна и има низ контраиндикација. Главне су озбиљна дисфункција јетре и бубрега, трудноћа, дијабетес мелитус, тиреотоксикоза, хипертензија, туберкулоза, епилепсија, фотодерматозе, сумња на туморску болест (искључујући лимфоме коже) итд. Лечење се спроводи у курсевима током периода погоршања дерматозе, комбинација са локалним глукокортикостероидима повећава ефикасност фотохемотерапије.

Глукокортикостероиди у облику масти, крема или интралезионалних ињекција кристалне суспензије (нпр. Кеналог-40 разблажен у 3-5 мл раствора лидокаина једном на 15-30 дана) могу се примењивати споља на ограничене лезије. Најбољи ефекат се постиже локалним стероидима средње и високе активности. Треба узети у обзир да је количина стероида која се апсорбује са коже главе 4 пута већа него са подлактице. Стероидне масти не треба примењивати на подручја где је већ формирана атрофична алопеција. Препоручљиво их је применити на периферну зону лезија где постоје активне манифестације дерматозе. Повећање подручја псеудопеладе може се зауставити комбиновањем општег и спољашњег третмана.