Зика вакцина показује обећавајуће резултате у испитивањима

Нпј Вакцинес је објавио резултате предуниверзитетских испитивања кандидата за вакцину против вируса Зика (ЗИКВ) састављеног на платформи вирусу сличних честица (ВЛП). Научници су „посадили“ домен III протеина омотача Зика вируса (ЕДIII) на површину наночестице из капсида Qβ бактериофага - региона који производи високо специфична неутралишућа антитела и мање је укључен у унакрсне реакције са другим флавивирусима (и стога мањи ризик од АДЕ, појачања антитела). Овај дизајн се показао самоадјувантним: нису били потребни додатни појачивачи имуног одговора. У две дозе (са бустером после 21 дан), вакцина је изазвала снажан Тх1 одговор и неутралишућа антитела код мишева, а код животиња подложних Зики (модел са дефектним интерферонским одговором), спречила је оштећење мозга и тестиса након инфекције.

Позадина студије

Зика вирус је флавивирус који се првенствено преноси комарцима врсте Aedes, али и вертикално (са мајке на фетус), сексуално и путем крви. Већина одраслих има благу инфекцију, али када се заразе током трудноће, вирус може да инфицира плаценту и мождано ткиво фетуса у развоју, узрокујући конгенитални Зика синдром (укључујући микроцефалију и лезије ока). Вирус је такође откривен у сперми, што подржава сексуални пренос и чини превенцију кључном за репродуктивно здравље.

Упркос интензивном развоју контрамера након епидемије 2015-2016, још увек не постоје лиценциране вакцине против Зика вируса. Постоји неколико препрека: смањење инциденције отежало је спровођење великих студија фазе III, финансирање и интересовање индустрије су поколебали, а биологија сродних флавивируса додаје ризик од појачања посредованог антителима (ADE) – где унакрсно реактивна, слабо неутралишућа антитела (као што су она која се виде након денге) могу појачати инфекцију. Стога, кандидати за вакцине цене дизајне који циљају неутралишуће епитопе специфичне за тип и минимизирају унакрсне реакције.

Једна од ових „уских“ мета сматра се доменом III протеина омотача (EDIII): код људи након Зике, значајан део јаких неутралишућих антитела усмерен је управо овде, а сам EDIII садржи мотив везивања за рецептор и мање се „преклапа“ са денга грозницом у поређењу са другим регионима E протеина. Стога се EDIII активно користи у дизајну протеинских, наночестичних и векторских вакцина, у нади да ће се добити високо специфичан неутралишући одговор са мањим ризиком од ADE.

Да би се „појачала“ имуногеност таквих тачкастих мета без непотребних адитива, често се користе вирусу сличне честице (VLP). Оне имитирају величину и геометрију вируса, више пута и редовно понављају епитопе, добро се дренирају у лимфне чворове и ефикасно активирају Б ћелије. Платформе засноване на бактериофагима (на пример, Qβ) омогућавају хемијско везивање домена попут EDIII за површину „празних“ капсида – резултат је компактан, безбедан „јеж“ без генетског материјала, који често функционише као „самоадјуванс“. Овај приступ већ има дугу историју у претклиничким студијама и бројне регистроване VLP вакцине против других инфекција.

Зашто је ово важно?

Зика остаје претња првенствено за труднице: вирус инфицира плаценту и феталне неуралне прекурсорске ћелије, повећавајући ризик од конгениталног Зика синдрома са микроцефалијом и тешким развојним сметњама; у семеној течности, вирус може да опстане месецима, подржавајући сексуални пренос. Упркос годинама рада, још увек нема лиценцираних вакцина; поред тога, свако решење мора бити што безбедније у контексту познатог проблема АДЕ код сродних флавивируса (нпр. денга). Нови кандидат се бави оба изазова: циља EDIII (мета специфичнија за тип) и не захтева спољне адјувансе, што поједностављује формулацију и потенцијално смањује ризике.

Како вакцина функционише (и зашто је фокус на EDIII и VLP-овима)

Конструкција је наночестица у облику „јежа“: EDIII мете су хемијски „ушивене“ на икосаедарски Qβ оквир (≈27 nm), а резултујућа сфера расте до ≈47 nm - баш како треба за „укус“ имуног система. VLP-ови више пута и редовно понављају епитопе, директно активирају Б ћелије и лако их „хватају“ ћелије које презентују антиген, што укупно убрзава производњу IgG и квалитет секундарног одговора. Сам EDIII је добијен у E. coli и умрежен са VLP-овима коришћењем стандардних линкера (SMPH/SATA) - без вирусне РНК и без живих вируса. Овај дизајн је и имуноген и безбедан.

Шта су експерименти показали: имуногеност и заштита - корак по корак

У серији од шест независних експеримената, аутори су тестирали и имуни одговор (дивљи тип соја C57BL/6) и стварну заштиту током инфекције (осетљиви G129 модел са дефицитом рецептора интерферона типа I). Режим је био примарна вакцинација + бустер након 21 дана; дозе од 20 или 50 μг EDIII-QβVLPs.

• Хуморални одговор. Након две вакцинације, титри неутралишућих антитела су потиснули цитопатски ефекат ZIKV код већине мишева при разблажењу од ≈1:80; протеин EDIII сам по себи, без „слетања“ на VLP-ове, није произвео таква антитела. Однос IgG2b/IgG1 се померио ка Th1, што је карактеристично за антивирусни профил.
• Ћелијски одговор. У слезини вакцинисаних животиња, повећана је секреција IFN-γ и TNF-α, удео ефекторских Т ћелија (CD38^high, CD62L^low) се проширио, а популација CD4+ TNF-α+ / IL-2+ се повећала у одсуству „алергијског“ IL-4.
• Заштита органа током инфекције. Две недеље након бустера, мишеви G129 су инфицирани са 10^5 PFU бразилског соја ZIKV. Контролна група је показала губитак тежине, високе титре вируса у јетри, бубрезима, јајницима и посебно у мозгу; хистологија је показала некрозу и микрохеморагије у кортексу и средњем мозгу. Вакцинисане животиње су одржале своју тежину, нивои вируса у органима су били једва детектовани, а мозак је изгледао као код здравих животиња. Код мужјака, вакцина је спречила атрофију тестиса, очувавши величину, тежину и нормалну архитектуру семиниферних тубула.

По чему се овај приступ разликује од претходних?

• Уско циљање, а не „цела омотач“, EDIII је изабрано да би се ухватила неутралишућа и типски специфична антитела и смањило учешће „укрштених“ епитопа који би теоретски могли допринети ADE.
• Самоадјувантна платформа. Qβ-VLP-ови сами по себи раде „као адјуванс“, елиминишући потребу за додатним адитивима - плус једноставна биотехнолошка производња (EDIII из E. coli, хемијска конјугација).
• Заштита органа као крајња тачка. Аутори су посматрали не само титре, већ и функционалне исходе - хистологију мозга и тестиса, што је посебно важно за патогенезу Зике.

Где је опрез?

Ово је преклиничка студија на мишевима. Модел G129 је преосетљив на вирус и није идентичан људима; дозе и интервали вакцинације су експериментални. Титар неутрализације ( CPE-VNT ~1:80 ) је добра смерница за мишеве, али се не може директно пренети за предвиђање заштите код људи. Иако је избор EDIII намењен смањењу ризика од ADE, само вишеслојно преклиничко тестирање (укључујући нељудске примате) и клиничке фазе ће коначно одлучити о том питању.

Шта је следећа логична ствар коју би аутори и регулатори требали да ураде?

• Проширити преклиничке тестове: тестирати безбедност/ефикасност на моделима трудноће и приматима; усавршити дозирање и распоред; тестирати ширину сојева и трајање заштите.
• Упоредите платформе: голи EDIII, EDIII-VLPs, mRNA-EDIII, векторска решења директног поређења за неутрализацију, Т-ћелијски одговор и патологију органа.
• Праћење надзора: у контексту спорадичних епидемија (Индија, Бразил), приоритет је припремљеност фазе I код одраслих, након чега следи пажљиво проширење на рањиве групе.

Кратки водич: Шта су ВЛП вакцине и зашто су вољене?

• Нема генома - нема ризика од репликације. VLP-ови имитирају облик вируса, али су изнутра празни.
• Вишеструки „приказ“ епитопа. Понављање сигнала појачава покретање Б-ћелија.
• Величина је „одговарајућа“ лимфном систему. Честице величине ≈20-100 nm ефикасно улазе у лимфне чворове и сусрећу се са Т-фоликуларним ћелијама.
• Флексибилна хемија. Различити антигени могу бити окачени на исти „оквир“ - погодно за развој платформе.

Контекст: Зашто трка за вакцином против Зике није завршена

Чак и ван великих епидемија, Зика није нестала: број људи у зонама ризика је у милијардама, носиоци Aedes-а шире свој ареал, пренос је могућ не само путем комараца, већ и вертикално/сексуално/кроз крв. Инфекција током трудноће може довести до тешких развојних мана - од микроцефалије до когнитивног оштећења - што вакцину чини проблемом репродуктивног здравља.

Извор истраживања: Кортес Н. и др. Вакцина заснована на VLP-овима штити од инфекције вирусом Зика и спречава оштећење мозга и тестиса. npj Vaccines, 27. мај 2025. (том 10, чланак 107). DOI: https://doi.org/10.1038/s41541-025-01163-4