Пронађена је мета за неутрализацију токсичних протеина код Паркинсонове болести

Истраживачи са УАБ-а (Аутономног универзитета у Барселони) идентификовали су место у раним агрегатима алфа-синуклеинског протеина које се може циљати како би се спречило његово претварање у токсичне амилоидне фибриле који се акумулирају у мозгу људи са Паркинсоновом болешћу.

Откриће је недавно објављено у часопису Америчког хемијског друштва у студији која продубљује разумевање структурних својстава ових почетних агрегата, или олигомера, и отвара врата развоју нових терапијских стратегија за њихову инактивацију.

Студију су спровели научници Салвадор Вентура, Хаиме Сантос, Хорди Пујолс и Иранцу Палхарес из Института за биотехнологију и биомедицину (IBB) и Одељења за биохемију и молекуларну биологију.

Агрегација алфа-синуклеина је обележје Паркинсонове болести и других синуклеинопатија. То је динамичан процес у коме се протеин самоорганизује и формира олигомере који се на крају развијају у токсичне амилоидне фибриле који се акумулирају у мозгу пацијента.

Алфа-синуклеински олигомери играју кључну улогу у развоју и прогресији болести и стога су обећавајуће терапијске и дијагностичке мете, посебно у раним фазама болести. Међутим, њихова пролазна и веома динамична природа ограничава проучавање њихове структуре и компликује развој терапија усмерених на њихово блокирање.

У претходној студији, истраживачи су открили да мали молекул, бактеријски пептид PSMα3, инхибира агрегацију алфа-синуклеина везивањем за олигомере, блокирајући фибрилизацију и сузбијајући неуротоксичност. У овој студији, утврдили су где, како и када се ово везивање дешава у олигомерима, идентификујући кључни регион за процес структурне конверзије повезан са патогенезом Паркинсонове болести.

„Идентификовали смо структурну секвенцу која је потребна за претварање олигомера у фибриле, чиме смо отворили ново поље за развој молекула који циљају олигомере. Користећи ово поље, можемо дизајнирати нове молекуле који имитирају својства PSMα3 са много већим афинитетом и снагом“, објашњава Вентура, директор Истраживачке групе за савијање протеина и конформационе болести на IBB-у и координатор студије.

Комбинујући структурне, биофизичке и биохемијске анализе, истраживачи су открили да PSMα3 делује везивањем за један крај алфа-синуклеина (N-терминус), који регулише процес претварања олигомера у фибриле. Када се веже, пептид покрива два мала суседна региона протеина, P1 и P2, за које се показало да су критични за ову патолошку транзицију.

„Овај регион је идеална терапеутска мета јер га пептиди препознају само када су део олигомера, што нам омогућава да циљамо агрегате без утицаја на функционални мономерни облик алфа-синуклеина, који је неопходан за нормалну функцију мозга“, каже Вентура.

Студија такође има импликације за боље разумевање молекуларних механизама наслеђеног облика Паркинсонове болести. Овај облик, који обично погађа људе у млађем добу, често је повезан са мутацијама које се налазе у P2 региону алфа-синуклеина, као што је мутација G51D, која узрокује један од најагресивнијих облика болести.

Истраживачи су показали да мутација G51D у идентификованом критичном региону изазива конформационе флуктуације које успоравају конверзију олигомера у фибриле. Ово успоравање доводи до акумулације токсичних, дугоживућих олигомера које неефикасно обрађују молекуларни пратиоци који покушавају да их раздвоје.

„Наше откриће би могло довести до развоја специфичних пептида који могу циљати ове мутиране облике алфа-синуклеина, а самим тим и до персонализованог приступа терапији за оне који пате од наследног облика Паркинсонове болести. Већ радимо на развоју ових молекула“, каже Вентура.