Нови протеин откривен као мета за лечење дијабетеса

На фундаменталном нивоу, дијабетес је болест узрокована стресом. Микроскопским стресом, који изазива упалу и блокира панкреас у производњи инсулина, и системским стресом, због губитка хормона који регулише шећер у крви. Научници са Универзитета Калифорније у Сан Франциску (UCSF) открили су молекул који игра кључну улогу у појачавању стреса у најранијим фазама дијабетеса: TXNIP (протеин који интерагује са тиоредоксином). Овај молекул стимулише упалу, што доводи до смрти ћелија које производе инсулин у панкреасу.

Резултати студије објављени су у часопису Cell Metabolism, паралелно са радом научника са Универзитета Вашингтон у Сент Луису.

Студија би се могла посматрати као путоказ за развој нових лекова који делују тако што блокирају ефекте TXNIP-а и тиме спречавају или заустављају упалу коју он подстиче. Научници који раде у овој области верују да би ова стратегија могла користити пацијентима у раној фази болести, када дијабетес тек почиње да се развија или је на прагу развоја (период познат као „период меденог месеца“).

Бројне клиничке студије су показале да промене у исхрани и други приступи могу одложити појаву дијабетеса код неких људи, па чак и спречити га код других. Главни циљ ове студије је проналажење начина да се период меденог месеца продужи на неодређено време, каже вођа студије Фероз Папа, др мед., ванредни професор медицине на UCSF-у и научни истраживач у UCSF Diabetes Center-у и Калифорнијском институту за квантитативне биолошке науке.

Дијабетес је узрокован неисправношћу специјализованих ћелија у панкреасу названих бета ћелије, које производе хормон инсулин, који регулише ниво шећера у крви. Једна бета ћелија може да синтетише милион молекула инсулина у минути. То значи да око милијарду бета ћелија у здравом панкреасу ствара више молекула инсулина годишње него што има зрна песка на било којој плажи или у било којој пустињи на свету. Ако бета ћелије угину, панкреас није у стању да произведе довољно инсулина и тело не може да одржава правилан ниво шећера у крви. Управо то се дешава код дијабетеса.

Истраживања спроведена последњих година довела су др Папу и његове колеге до закључка да стрес ендоплазматског ретикулума (ЕР) лежи у основи уништавања бета ћелија и дијабетеса.

Ендоплазматски ретикулум је присутан у свакој ћелији, а његове мембраном прекривене структуре су лако видљиве под микроскопом. У свим ћелијама, ЕР игра виталну улогу, помажући у обради и савијању протеина које синтетишу. Али за бета ћелије, ова структура је од посебног значаја због њихове специјализоване функције: лучења инсулина.

Акумулација нерасклопљених протеина у ендоплазматском ретикулуму (ЕР) до непоправљиво високих нивоа узрокује хиперактивацију интрацелуларних сигналних путева названих одговор нерасклопљеног протеина (UPR), чија је сврха укључивање апоптотског програма. Научници су открили да је протеин TXNIP важан чвор у овом „терминалном одговору нерасклопљеног протеина“. Протеин TXNIP се брзо индукује помоћу IRE1α, бифункционалне киназе/ендопилазматског ретикулума ендорибонуклеазе (RNase). Хиперактивни IRE1α повећава стабилност TXNIP информационих РНК смањењем нивоа TXNIP-дестабилизујуће микроРНК miR-17. Заузврат, повишени нивои TXNIP протеина активирају NLRP3 инфламазома, узрокујући цепање прокаспазе-1 и лучење интерлеукина 1β (IL-1β). Код Акита мишева, делеција гена txnip смањује смрт панкреасних β-ћелија током стреса ЕР и сузбија дијабетес изазван погрешним савијањем проинсулина. Коначно, инхибитори мале молекулске РНазе IRE1α сузбијају синтезу TXNIP-а, блокирајући секрецију IL-1β. Дакле, IRE1α-TXNIP пут се користи у терминалном одговору на нераспакоћене протеине да би се стимулисала асептична упала и програмирана ћелијска смрт и може бити мета за развој ефикасних лекова за лечење ћелијских дегенеративних болести.

Ако бета ћелију замислите као минијатурну фабрику, ЕР се може сматрати складиштем за отпрему – местом где се финални производ лепо пакује, етикетира и шаље на одредиште.

Ендоплазматски ретикулум здравих ћелија је попут добро организованог складишта: роба се брзо обрађује, пакује и испоручује. Али хитна помоћ под стресом подсећа на рушевину са неупакованом робом која се налази около. Што дуже ово траје, све више пропада, а тело радикално решава проблем: практично спаљује фабрику и затвара складиште.

Научним речима, ћелија покреће оно што је познато као „одговор развијеног протеина“ у ендоплазматском ретикулуму. Овај процес активира упалу посредовану протеином интерлеукином-1 (ИЛ-1) и на крају покреће програм апоптозе – програмирану ћелијску смрт.

На нивоу целог тела, овај губитак није толико лош: са око милијарду бета ћелија у панкреасу, већина људи може себи приуштити луксуз да изгуби мали број. Проблем је што превише људи потроши превише складиштења.

„Панкреас нема толико резерви – ако ове ћелије почну да умиру, преостале морају да раде 'за двоје'“, објашњава др Папа. У неком тренутку, равнотежа се поремети и развија се дијабетес.

Препознајући важност упале у развоју дијабетеса, неколико фармацеутских компанија већ спроводи клиничка испитивања нових лекова који циљају протеин интерлеукин-1.

У свом раду, др Папа и његове колеге истичу улогу до сада потцењеног кључног играча у овом процесу, протеина TXNIP, као нове мете лекова: TXNIP је укључен у покретање деструктивног стреса ендоплазматског ретикулума, одговор на нерасклопљене протеине, упалу и ћелијску смрт.

Научници су открили да на почетку овог процеса, протеин IRE1 индукује TXNIP, што директно доводи до синтезе IL-1 и упале. Уклањање TXNIP-а из једначине штити ћелије од смрти. Заиста, када се мишеви са недостатком TXNIP-а укрштају са животињама склоним развоју дијабетеса, потомство је потпуно заштићено од болести, јер се њиховим бета ћелијама које производе инсулин даје прилика да преживе.

Др Папа верује да би инхибиција TXNIP-а код људи могла заштитити њихове бета ћелије, могуће одложити појаву дијабетеса – идеја која сада треба даље да се развије и на крају тестира у клиничким испитивањима.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]