Нос говори пре памћења: губитак мириса код Алцхајмерове болести почиње разградњом норепинефринских влакана

Чуло мириса је један од најосетљивијих индикатора почетка Алцхајмерове болести. Нови рад у часопису Nature Communications показује да кључ раног губитка мириса није у кортексу или амилоидним плаковима, већ на самом „улазу“ олфакторног система: мишеви са амилоидном патологијом губе неке од аксона норепинефрина из локус коерулеуса (ЛЦ) у олфакторној булбуци много пре него што се плакови појаве, и то је оно што ремети перцепцију мириса. Механизам је непријатно једноставан: микроглија препознаје „ознаку одлагања“ на овим аксонима и фагоцитозује их. Генетско слабљење овог „једења“ чува аксоне – и чуло мириса. Код људи са продромалном фазом, аутори проналазе сличну слику према ПЕТ биомаркеру микроглије и постморталној хистологији.

Позадина

Рани губитак чула мириса један је од најдоследнијих предзнака неуродегенерације. Добро је познат код Паркинсонове болести, али код Алцхајмерове болести (АБ), хипосмија се често јавља пре приметних губитака памћења. До сада је главни фокус објашњења био „кортикално-амилоидни“: веровало се да је погоршање чула мириса споредни ефекат акумулације Aβ/tau и кортикалних дисфункција. Међутим, олфакторни систем не потиче из кортекса, већ из олфакторне булбуса (ОЛ), а његов рад је фино подешен узлазним модулаторним системима, првенствено норадренергичком пројекцијом из локус коерулеуса (ЛЦ).

ЛЦ је први „чвор“ мозга укључен у Алцхајмерову болест: према подацима обдукције и неуроимаџинга, његова рањивост је забележена већ у продромалним фазама. Норепинефрин из ЛЦ повећава однос сигнал-шум и пластичност „учења“ у обмонском кортексу; то значи да губитак ЛЦ улаза може директно покварити кодирање мириса чак и пре кортикалних промена. Паралелно, на сцени су микроглије, имуне ћелије мозга. Нормално, оне „скраћују“ синапсе и уклањају оштећене елементе мреже, препознајући „трагове одлагања“ на мембранама (на пример, спољашњи фосфатидилсерин). Код хроничног стреса и кварова протеина, таква „санација“ може се претворити у прекомерну фагоцитозу, лишавајући мрежу радних проводника.

Узето заједно, ово формира алтернативну хипотезу за рану хипосмију код Алцхајмерове болести: не плакови сами по себи, већ селективна рањивост пута LC→OB плус микроглијално аксонално „чишћење“. Ова идеја је биолошки исправна, али донедавно није било директних доказа о кључним тачкама:

1. Да ли распад почиње са аксонима ЛЦ (а не са смрћу самих ЛЦ неурона),
2. Да ли се ово дешава веома рано и локално у ординацији?
3. да ли микроглијална фагоцитоза игра водећу улогу и
4. да ли су видљиви људски корелати - из олфакторних тестова, ПЕТ микроглија маркера и хистологије.

Стога су циљеви ове студије да се разјасни губитак структурних веза од „слабе активације“ латералне неуронске мреже (ЛЦ), да се разјасне доприноси амилоида и имуног клиренса, да се демонстрира узрочност коришћењем генетске инхибиције фагоцитозе и да се корелира резултат налаза код мишева са раним развојем Алцхајмерове болести (АБ) код људи. Ако се „слаба карика“ заиста налази дуж ЛЦ→ОБ пута, ово отвара три практична правца: биомаркери продромалне мреже (једноставни олфакторни тестови + циљано булбарно неуроимаџинг), нове тачке интервенције (модулација препознавања сигнала „поједи ме“ микроглије) и промена парадигме у раној дијагнози са „свеприсутног амилоида“ на рањивост специфичних неуронских мрежа.

Шта су тачно пронашли?

• Најраније је погођен олфакторни булус. У моделу App NL-GF, први знаци губитка аксона латералне латералне леће појављују се између 1-2 месеца и достижу губитак густине влакана од ~33% до 6 месеци; у хипокампусу и кортексу, пропадање почиње касније (након 6-12 месеци). У овој фази, број самих латералних латералних неурона се не мења - аксони су ти који пате.
• Не „све модалитете уопште“, већ селективно ЛЦ→ОБ. Холинергичке и серотонергичке пројекције у олфакторној булбици се не проређују у раним фазама, што указује на специфичност лезије норепинефринског система.
• Понашање потврђује механизам. Мишеви су мање успешни у проналажењу скривене хране и мање спремни да истражују мирис (ванила) до 3 месеца - што је најранија манифестација понашања описана у овом моделу.
• Није базална NA, већ „фазни одговор“. Коришћењем флуоресцентног сензора GRAB_{NE}, показано је да мирис болесних мишева изазива евоцирано ослобађање норепинефрина у булбуци за различите мирисе.
• Микроглија „једе“ аксоне ЛЦ. Кључни окидач је спољашње излагање фосфатидилсерину мембранама аксона; микроглија препознаје ову „ознаку“ и фагоцитозује влакна. Генетско смањење фагоцитозе очува аксоне ЛЦ и делимично чува чуло мириса.

Важан детаљ: рани губитак LC влакана у олфакторном булусу није истовремено повезан са количином екстрацелуларног Aβ. Ово помера фокус са „плакова“ на рањивост специфичне мреже и имунолошко чишћење. А покушај да се хемогенетски „повећа јачина“ преосталих LC аксона није обновио понашање - тако да није само ствар слабе активације, већ структурног губитка ожичења.

Шта се показало код људи

• ПЕТ потпис микроглије у олфакторној регији. Пацијенти са продромалном Алцхајмеровом болешћу (SCD/MCI) имају повећан TSPO-PET сигнал у олфакторној булбусу - слично рано оболелим мишевима. Ово, судећи по поређењу миша/људи, одражава већу густину микроглије, а не само њихову „активацију“.
• Хистологија потврђује губитак ЛЦ влакана. У постморталним узорцима олфакторне булбуса, рани случајеви Алцхајмерове болести (Браак I-II) имају нижу густину NET+ (маркер аксона ЛЦ) него здрави вршњаци. У каснијим фазама, она се даље не смањује - рани „прозор рањивости“ је већ затворен.
• Олфакторни тестови „сазревају“ заједно са процесом. У продрому је видљива тенденција ка хипосмији, са манифестном дијагнозом - поузданим погоршањем идентификације мириса.

Зашто је ово важно?

• Рани дијагностички прозор: Комбиновање једноставних олфакторних тестова са циљаним неуроимаџингом (нпр. TSPO-PET олфакторне сијалице) може открити промене специфичне за мрежу пре него што се појаве когнитивне тегобе.
• Нова тачка примене терапије. Ако је хипосмија код Алцхајмерове болести покренута микроглијалном фагоцитозом аксона малих ћелија (LC), онда су мете сигнални путеви за препознавање фосфатидилсерина и „једење“ аксона. Заустављање овог процеса у раним фазама потенцијално значи очување функције мреже.
• Промена парадигме. Нису сви рани симптоми диктирани амилоидом: рањивост специфичних неуронских мрежа (LC→OB) и „санитарних“ процеса имуног система могу бити примарнији током времена.

Мало физиологије да повежемо тачке

• Локус коерулеус је главни извор норепинефрина за предњи мозак; регулише будност, пажњу, памћење и сензорно филтрирање, укључујући чуло мириса. Његов интегритет је рани предиктор когнитивног пада.
• Олфакторна сијалица је први „упоредник“ мириса; норепинефрин из LC фино подешава њен рад, укључујући учење мириса. Губитак уноса → лошији однос сигнал-шум → хипосмија.
• Микроглија су „имуни баштовани“ мозга: обично оне орезују синапсе и уклањају остатке. Али ако се фосфатидилсерин (обично скривен унутар мембране) појави на аксону, то је као налепница „одложи“ – и грана мреже се губи.

Шта ово значи у пракси - данас

• Размотрите олфакторни скрининг код људи у ризику (породична историја, жалбе на „недостатак мириса“) и код благог когнитивног оштећења - јефтин је и информативан.
• Истраживачки протоколи треба да укључују олфакторно тестирање и TSPO-PET олфакторне сијалице као ране маркере рањивости мреже.
• Фармакологија у раној фази мора да се бави не само амилоид/тау, већ и осом LC↔микроглија↔олфакторна булбус - од рецептора за препознавање фосфатидилсерина до регулатора фагоцитозе.

Ограничења

• Миш ≠ човек. Основни механизми су приказани у моделу; људи имају поткрепљујуће доказе (TSPO-PET, обдукције), али узрочни ланац треба доказати у клиничким студијама.
• Мале људске кохорте. TSPO-PET је урађен у малој групи; однос нивоа булбарног сигнала и олфакторне динамике тек треба да се разјасни.
• Тешкоћа циљања микроглије. Немогуће је потпуно „искључити“ фагоцитозу - мозгу је то потребно. Питање је у фином подешавању и исправној фази болести.

Закључак

Код Алцхајмерове болести, „недостајући мириси“ могу бити директна последица раног губитка ЛЦ норепинефринских влакана у олфакторној булбици, покренутих микрогијом; ово отвара врата умрежавању биомаркера и раној интервенцији пре него што дође до значајног губитка памћења.

Извор: Meyer C. et al. Рани губитак норадренергичких аксона у локусу коерулеус покреће олфакторну дисфункцију код Алцхајмерове болести. Nature Communications, 8. август 2025. Отворени приступ. https://doi.org/10.1038/s41467-025-62500-8