Научници откривају нови имуносупресивни механизам код рака мозга

Ванредни професор Филипо Веља и његов тим на Институту Вистар открили су кључни механизам којим глиобластом - озбиљан и често фаталан рак мозга - сузбија имуни систем тако да тумор може да расте несметано одбрамбеним механизмима организма.

Њихово откриће је објављено у чланку „Глукозом вођена хистонска лактилација промовише имуносупресивну активност макрофага изведених из моноцита у глиобластому“ у часопису Имунити.

„Наша студија показује да се механизми самоодржавања рака, ако се довољно разумеју, могу веома ефикасно искористити против болести“, рекао је др Веглија.

„Радујем се будућим студијама механизама имуносупресије посредованих метаболизмом код глиобластома и надам се да ћемо наставити да учимо више о томе како боље разумети и борити се против овог рака.“

До сада је мало проучавано како макрофаги и микроглија изведени из моноцита стварају имуносупресивно туморско микроокружење у глиобластому.

Лабораторија Веглиа је истраживала ћелијске механизме имуносупресије код глиобластома и открила да како глиобластом напредује, макрофаги изведени из моноцита почињу да надмашују микроглију, што сугерише да је превласт макрофага изведених из моноцита у микроокружењу тумора корисна за рак у смислу избегавања имунолошког одговора.

Заиста, макрофаги изведени из моноцита, али не и микроглија, блокирали су активност Т ћелија (имунских ћелија које убијају туморске ћелије) у преклиничким моделима и код пацијената. Тим је то потврдио проценом преклиничких модела глиобластома са вештачки смањеним бројем макрофага изведених из моноцита.

Као што се и очекивало, модели са мањим бројем малигних макрофага у микроокружењу тумора показали су побољшане резултате у поређењу са стандардним моделима глиобластома.

Глиобластом чини нешто више од половине свих малигних тумора који настају у мозгу, а прогноза за пацијенте којима је дијагностикована ова болест је изузетно лоша: само 25% пацијената преживи прву годину након дијагнозе. Глиобластом је опасан не само због своје локације у мозгу, већ и због имуносупресивног микроокружења тумора, које чини глиобластом отпорним на обећавајуће имунотерапије.

Програмирањем одређених имуних ћелија, као што су макрофаги (макрофаги и микроглија изведени из моноцита), да раде за тумор, а не против њега, глиобластом ствара туморско микроокружење за себе које омогућава раку да агресивно расте, избегавајући имуне одговоре против рака.

Појашњење механизма

Након што је потврдила улогу макрофага изведених из моноцита, Веглијина лабораторија је потом покушала да разуме како ове имуне ћелије повезане са раком делују против имуног система.

Секвенционирали су макрофаге како би утврдили да ли ћелије имају било какве абнормалне обрасце експресије гена који би могли указивати на гене који играју улогу у имуносупресији, а такође су испитали метаболичке обрасце макрофага како би видели да ли је абнормална експресија гена повезана са метаболизмом.

Анализа гена и метаболизма довела их је до метаболизма глукозе. Серија тестова је показала да макрофаги изведени из моноцита са повећаним метаболизмом глукозе и експресијом GLUT1, главног транспортера глукозе, блокирају функцију Т-ћелија ослобађањем интерлеукина-10 (IL-10).

Тим је показао да глиобластом ремети метаболизам глукозе у овим макрофагима, узрокујући њихову имуносупресивну активност.

Лактилација хистона и њена улога

Истраживачи су открили да кључ имуносупресивне активности макрофага изведених из моноцита, повезане са метаболизмом глукозе, лежи у процесу који се назива „лактилација хистона“. Хистони су структурни протеини у геному који играју кључну улогу у експресији гена као што је ИЛ-10 у одређеним контекстима.

Брзим метаболизмом глукозе, макрофаги изведени из моноцита производе лактат, нуспроизвод метаболизма глукозе. Хистони могу постати „лактиловани“ (тј. лактат се интегрише у хистоне) на такав начин да организација хистона подстиче експресију ИЛ-10, који производе макрофаги изведени из моноцита како би подржали раст ћелија рака.

Решење проблема

Али како се може зауставити имуносупресивна активност макрофага изведених из моноцита, повезаних са метаболизмом глукозе? Др Веглија и његов тим су идентификовали могуће решење: PERK, ензим који су идентификовали као регулатор метаболизма глукозе и експресије GLUT1 у макрофагима.

У преклиничким моделима глиобластома, циљање PERK-а је ослабило лактилацију хистона и имуносупресивну активност макрофага, а када се комбинује са имунотерапијом, блокирало је прогресију глиобластома и индуковало дугорочни имунитет који је штитио мозак од поновног раста тумора, што сугерише да циљање осе лактилације PERK-хистона може бити одржива стратегија за борбу против овог смртоносног рака мозга.