Лечење гојазности инхибицијом NMDA рецептора усмереном на GLP-1

У недавној студији објављеној у часопису Nature, истраживачи су развили нови бимодални лек, MK-801, који успешно лечи гојазност, хипергликемију и дислипидемију код модела метаболичких болести на мишевима комбиновањем антагонизма рецептора N-метил-D-аспартата (NMDA) са антагонизмом рецептора глукагон-сличног пептида-1 (GLP-1).

NMDA рецептор је важан јонски канал у мозгу који утиче на хомеостазу телесне тежине. Гојазност је повезана са глутаматергичком неуротрансмисијом и синаптичком пластичношћу посредованом NMDA рецепторима.

Код мишева, инхибиција функције NMDA рецептора у можданом стаблу повећава краткорочни унос хране, али антагонизам ових рецептора у хипоталамусу смањује унос хране и телесну тежину.

Инхибитори NMDA рецептора као што су MK-801 и мемантин узрокују губитак тежине код пацова и смањен унос укусне хране код глодара и нељудских примата. Ови антагонисти такође сузбијају преједање код људи.

У овом прегледу, истраживачи су развили ново једињење МК-801, које комбинује мали молекуларни антагонист са пептидним агонистом за лечење гојазности.

МК-801 испоручује модификатор јонотропног рецептора мале молекулске масе који циља рецептор спрегнут са Г протеином. Да би се избегли проблеми повезани са неспецифичном блокадом НМДА рецептора, тим је креирао комбинацију лекова на бази пептида која садржи инхибитор НМДА рецептора МК-801 и ГЛП-1 аналог.

Користили су редуцибилну дисулфидну везу да би осмислили редокс-сензитивне механизме како би осигурали интрацелуларно ослобађање МК-801, омогућавајући сумативну ћелијску активност агониста ГЛП-1 и антагониста НМДА.

Истраживачи су развили МК-801 цепањем и пречишћавањем пептида након производње дисулфидног линкера и проценили способност једињења да преноси протракцију. Функционализовали су дисулфидни линкер након реакције са леком који садржи амин.

Процењени су in vitro коришћењем ултра-перформансне течне хроматографије са обрнутом фазом (UPLC) и тестова преноса енергије биолуминисцентним резонантним резонанцијским методом (BRET).

Такође су креирани коњугати који садрже различите пептидне аналоге, укључујући пептид YY (PYY), глукоза-инсулинотропни пептид (GIP) и GIP/GLP-1 коагонист. Ови коњугати могу побољшати ефикасност губитка тежине.

Истраживачи су испитали глукометаболичке карактеристике МК-801 код модела дијабетичких мишева db/db и мужјака пацова Sprague-Dawley (SD) обојених полова. Испитали су негативан профил МК-801-ГЛП-1, посебно његове ефекте на хипертермију и хиперлокомоцију.

Спровели су студије метаболичког фенотипизовања и индиректне калориметрије користећи мишеве DIO C57BL/6J. Након одређивања дозе, проценили су метаболичке ефекте in vivo упоређујући MK-801-GLP-1 са терапијом MK-801 и носачима.

Тим је потврдио ефикасност МК-801-ГЛП-1 у управљању енергетским билансом нормализацијом телесне тежине и масне масе у поређењу са контролама усклађених година.

Спровели су упоредне транскриптомске студије како би утврдили ефекте коњугата на мождано стабло и мезолимбички систем награђивања. Значајна разлика у губитку тежине између два третмана може искомпликовати тумачење промена у транскрипционој регулацији.

Дневне поткожне ињекције МК-801 довеле су до смањења уноса хране и телесне тежине зависног од дозе. Хронична терапија, с друге стране, повећала је хипертермију и хиперлокомоцију, што је чини непогодном за лечење гојазности.

У различитим глодарским моделима метаболичких болести и гојазности, третман комбинацијом МК-801-ГЛП-1 значајно је кориговао гојазност, дијабетес и дислипидемију.

Значајне разлике у протеомским и транскриптомским одговорима хипоталамичких ћелија повезаних са синаптичком пластичношћу и глутаматергичким преносом указују на то да конјугат може изазвати неуроструктурне промене у неуронима који експресују глукагон-сличан пептид-1.

Користи МК-801 у губитку тежине могу бити последица комбинације ефеката на енергетски биланс и поремећаја прехрамбених навика. Двоструки ефекти инхибиције НМДА на храну могу смањити ефикасност системског излагања антагонизму НМДА у губитку тежине.

Значајан потенцијал губитка тежине коњугата МК-801-ГЛП-1, као и снажне хипоталамске промене у протеинима и транскриптима повезаним са неуропластичношћу НМДА рецептора, сугеришу да промене у биодистрибуцији једињења изазване циљањем посредоване глукагон-сличним пептидом-1 могу ефикасно заобићи испоруку МК-801 вагалним аферентним влакнима и циљати неуронске ћелије у nucleus tractus solitarius (NTS).

МК-801-ГЛП-1 је синергистички смањио телесну тежину код мишева, што је резултирало смањењем тежине од 23% у поређењу са носачем у поређењу са дозираним монотерапијама.

Код DIO мишева, једна ињекција GLP-1 или MK-801-GLP-1 смањила је ниво глукозе у крви, али еквимоларни третман MK-801 није имао значајан утицај на гликемију.

После девет дана, група третирана комбинацијом МК-801-ГЛП-1 изгубила је 15% своје тежине, у поређењу са 3,5% у оригиналној групи која је примала аналог ГЛП-1.

Студија је показала да бимодална молекуларна стратегија која комбинује антагонизам NMDA рецептора и антагонизам рецептора глукагон-сличног пептида-1 може успешно да коригује гојазност, хипергликемију и дислипидемију код мишјих модела метаболичких болести.

Ова метода показује одрживост коришћења пептидно регулисаног циљања за стварање ћелијски специфичне модулације јонотропних рецептора и терапеутски потенцијал унимолекуларног комбинованог агонизма глукагон-сличног пептида-1 рецептора и антагонизма NMDA рецептора за безбедно и ефикасно лечење гојазности. Потребна су даља истраживања како би се испитали ефекти МК-801 на губитак тежине у клиничком окружењу.