Како ХИВ-1 саставља своје делове: нови детаљи о интеракцији Gag протеина са вирусном РНК

Међународни тим научника са Универзитета у Токушими и Националног института за инфективне болести Јапана представио је у часопису „Frontiers in Microbiology“ свеобухватни преглед молекуларних механизама паковања вируса хумане имунодефицијенције типа 1 (HIV-1), у којима кључну улогу игра интеракција његовог структурног протеина Gag са геномском РНК (gRNA).

Шта се зна о паковању за ХИВ-1?

ХИВ-1 се састоји од спољашње љуске у коју су уграђени вирусни протеини и унутрашњег кондензованог језгра које садржи две копије његове геномске РНК. Gag протеин, „скелет“ вируса, усмерава цео процес склапања нове вирусне честице:

1. Везивање за мембрану: N-терминални домен матриксног протеина (MA) препознаје специфичне липиде мембране ћелије домаћина и локализује Gag на жељену локацију.
2. Паковање гРНК: Регион NC домена (нуклеокапсидни домен) Gag-а селективно интерагује са „ψ елементом“ на вирусној РНК, осигуравајући да се заробе тачно два ланца гРНК.
3. Мултимеризација и формирање скеле: CA (капсидни) домен промовише формирање шестодимензионалних Gag прстенова који се организују у младу „решетку“ испод плазма мембране.
4. Сазревање вириона: Након одвајања од мембране, вирусна протеаза „сече“ Gag на зреле компоненте (MA, CA, NC и p6), што доводи до формирања инфективног облика честице.

Нови подаци о улози Gag-gRNA интеракција

Преглед истиче неколико важних открића последњих година:

• Диференцијално паковање различитих облика РНК. Поред гРНК пуне дужине, вирион може делимично да ухвати субгеномске транскрипте, али је дволанчана РНК пуне дужине са ψ местима та која обезбеђује формирање комплетних честица.
• Регулација броја пакета. Број Gag мономера по формирању везикула је уско координиран са присуством gRNA: њено одсуство доводи до формирања „празних“ нереализованих структурних протеина.
• Интеракција између домена. Веза између NC и CA домена преклапа процес паковања РНК и склапања капсида: најмање мутације у NC доводе до незрелих структура које нису у стању да инфицирају нове ћелије.

Методе и докази

Аутори комбинују податке из крио-електронске микроскопије, биофизичких анализа интеракција протеина и РНК и ћелијских експеримената са мутантним верзијама Gag. Ови приступи омогућавају:

• Визуализујте конформационе промене Gag након везивања gRNA.
• Да би се квантификовало како различити ψ-елементи утичу на стабилност Gag-РНК комплекса.
• Показати смањење приноса заразних вириона када су кључни контакти прекинути, потврђујући њихову неопходност.

Терапеутске перспективе

Разумевање прецизних молекуларних „кључева и брава“ Gag-gRNA отвара нову границу у антиретровирусној терапији:

• Потрага за антагонистима малих молекула. Лекови који спречавају везивање NC домена за ψ елементе могли би да зауставе паковање вируса у његовом развоју.
• Развој пептидних инхибитора. Синтетички фрагменти који имитирају ψ место су у стању да „пресретну“ Gag пре контакта са правом gRNA.
• Комбиновани приступи. Комбинације класичних инхибитора протеазе и лекова за „паковање“ могу пружити синергистички ефекат, смањујући вероватноћу формирања резистентних сојева.

Закључак

Овај рад унапређује наше разумевање завршне фазе животног циклуса ХИВ-1, пружајући базу доказа за иновативне интервенције. Корак по корак, научници се приближавају претварању паковања вирусне РНК из предности у рањивост, што би могло бити важна допуна постојећим антиретровирусним стратегијама.