Када узимати таблете за крвни притисак - ујутру или увече? Одговори истраживања

Артеријска хипертензија остаје водећи модификовани фактор ризика за смртност широм света, а ноћни крвни притисак и образац његовог „пада“ током спавања су чешће повезани са срчаним ударом, можданим ударом и смртношћу него дневна и ординациона мерења. Због тога је праћење ноћног притиска независни терапијски циљ: код значајног дела пацијената, чак и оних који се лече, ноћна компонента остаје недовољно контролисана.

Логично клиничко питање било је хрономедицинска оптимизација: може ли једноставно померање времена примене антихипертензивних лекова на вече побољшати ноћни профил крвног притиска без губитка дневне контроле? База доказа за „вечерњу“ примену остала је хетерогена: неке студије су показале предност 24-часовног профила, док друге - посебно код рањивих група - нису пронашле корист за „тешке“ исходе, што је захтевало добро осмишљена рандомизована испитивања са објективним амбулантним праћењем (АБПМ).

Мултицентрично рандомизовано испитивање објављено у часопису JAMA Network Open решава ову празнину: оно директно упоређује јутарње и вечерње дозирање фиксне комбинације антихипертензивних лекова код одраслих са хипертензијом, процењујући ефекте на ноћни крвни притисак, циркадијални ритам и контролу ABPM-а. Овај дизајн одваја питање „када узимати“ од „шта и колико узимати“ и чини примарним крајњим циљем ноћни крвни притисак – компоненту ризика која се често „избегава“ стандардним јутарњим третманом.

Резултати ове рандомизоване контролисане студије већ су привукли пажњу клиничара и медија, јер указују на потенцијалне користи од вечерњег дозирања за смањење ноћног крвног притиска и побољшање циркадијалне организације без угрожавања дневног крвног притиска или повећања ризика од ноћне хипотензије. Ово поставља практична питања о томе ко би требало да има користи од вечерњег дозирања, када и како се ови подаци уклапају у постојеће смернице за лечење хипертензије.

У 15 клиника у Кини, 720 особа са хипертензијом је добило исту комбиновану пилулу (олмесартан 20 мг + амлодипин 5 мг) и насумично је замољено да је узимају или ујутру (6-10) или пре спавања (18-22) током 12 недеља. Вечерња примена је снажније снизила ноћни притисак и боље обновила циркадијални ритам, без погоршања дневних и 24-часовних индикатора и без повећања ноћне хипотензије. Разлика у ноћном систолном притиску била је око 3 mm Hg у корист „вечери“.

Позадина студије

Контрола ноћног (а не само дневног или „ординаторског“) крвног притиска дуго се сматра кључном за смањење кардиоваскуларног ризика. Према великим кохортама и мета-анализама, ноћни притисак и природа „ноћног пада“ су снажније повезани са исходима – срчаним ударом, можданим ударом, срчаном инсуфицијенцијом и морталитетом – него дневна и ординаторска мерења. Ово се односи и на општу популацију и на пацијенте са леченом хипертензијом, где је „недовољан“ пад притиска ноћу независни маркер лоше прогнозе.

Отуда интересовање за хрономедицину: може ли се ноћни профил крвног притиска побољшати „померањем“ времена примене антихипертензивних лекова? Међутим, база доказа овде је донедавно остала неуједначена. Бројне студије и прегледи су наглашавали користи од вечерње примене за контролу 24-часовног профила, док друге студије, посебно оне усмерене на „тешке“ клиничке исходе код рањивих група (нпр. старији и крхки пацијенти), нису пронашле никакав ефекат на морталитет или веће кардиоваскуларне догађаје. Као резултат тога, стручне смернице су дуго одржавале опрезан став, позивајући на то да се узму у обзир индивидуални ризик и погодност пацијента.

У овом контексту, рандомизована испитивања која се фокусирају на објективна амбулантна мерења (ABPM) и јасно упоређују јутарњу и вечерњу примену истих режима лечења постала су посебно релевантна. Студија објављена у JAMA Network Open је осмишљена да одговори управо на ово практично питање: да ли померање примене комбинације фиксних доза (олмесартан/амлодипин) на ноћ утиче на ноћни крвни притисак и циркадијални ритам у поређењу са јутарњом применом, уз непромењену укупну дозу и трајање лечења.

Важан методолошки детаљ ове рандомизоване контролисане студије је регистрација у кинеском регистру клиничких испитивања и употреба стандардизованог АБПМ-а за процену и средњих ноћних вредности и удела пацијената који постижу циљне нивое ноћу. Овај дизајн нам омогућава да одвојимо питање „када узимати“ од питања „шта и колико узимати“ и тако пружимо клиничарима практичне смернице посебно за корекцију ноћне хипертензије, компоненте ризика која често остаје недовољно контролисана уобичајеним јутарњим уносом лекова.

Зашто се уопште расправљати о времену заказивања?

Ноћни крвни притисак је снажан предиктор можданог удара, срчаног удара и оштећења циљних органа. Код многих лечених пацијената, ноћ остаје „слаба тачка“: нема нормалног „падања“ (пад крвног притиска за ≥10% у односу на дневни), а јутарњи „пораст“ је изражен. Идеја хронотерапије је једноставна: прилагодити врхунац дејства лека ноћи и раним јутрима. Али подаци су били контрадикторни: неке студије су показале корист од вечерњег узимања, друге нису. ОМАН само додаје тачне бројке на основу дневног праћења.

Како је тачно спроведена студија?

• Учесници: 720 одраслих са благом до умереном хипертензијом (просечна старост 55,5 година; 57% мушкарци). Или никаква терапија пре тога или двонедељно испирање.
• Шта је дато: фиксна комбинација олмесартана/амлодипина 20/5 мг једном дневно. У 4. и 8. недељи, доза се може титрирати (до 1,5-2 таблете) на основу резултата дневног праћења (ABPM) и притиска у ординацији.
• Главни циљ: колико ће још пасти ноћни систолни крвни притисак након 12 недеља.
• Додатно: ноћни дијастолни притисак, јутарње вредности, удео „дипера“, оптерећење притиском, удео оних који постижу циљне вредности за АЦПМ и у ординацији, безбедност (укључујући епизоде ноћне хипотензије).

Шта се десило?

• Ноћни систолни крвни притисак је значајније опао код вечерњег примене: -25,3 наспрам -22,3 mmHg.
  Разлика између група: -3,0 mmHg (значајно).
• Ноћни дијастолни крвни притисак: додатно смањење од -1,4 mmHg уз вечерњи режим.
• Контрола систоличког крвног притиска током ноћи: 79,0% је постигло циљ вечерњом применом у односу на 69,8% ујутру.
• Циркадијални ритам се побољшао: мање је људи без ноћног пада („не-дипери“) и имају нижа јутарња очитавања.
• Током дана и током 24 сата, ефикасност није опадала.
• Безбедност: Ноћна хипотензија се више не јавља чешће; профил нежељених догађаја је упоредив.
• Дозе: Занимљиво је да је јутарња група често захтевала већу титрацију (до 8. недеље више при дози од 2 таблете/дан), али је ефекат и даље био инфериорнији у односу на вечерњу групу.

Да ли је 3 мм много? За популацију, да: смањење систолног крвног притиска у ординацији за 2-5 mm Hg повезано је у просеку са ~7-10% мањим ризиком од кардиоваскуларних догађаја. ОМАН говори о ноћном притиску (још „прогностичкије“), тако да такво повећање може имати смисла. Исход (мождани/срчани удар) није процењен - за ово је потребан дужи и већи пројекат.

Коме је „вече“ највише помогло

У подгрупама, добитак је био већи за:

• мушкарци,
• људи старији од 65 година,
• са БМИ ≥24,
• непушачки,
• са високим почетним систолним крвним притиском у ординацији (≥155).

Подгрупе су смернице, а не чврста правила, али тренд је јасан.

Зашто је функционисало (вероватни механизми)

• Систем ренин-ангиотензин-алдостерон је активнији ноћу: узимање олмесартана пре спавања прецизније „погађа“ овај период.
• Амлодипин достиже врхунац након 6-12 сати и има дуго време полураспада; вечерње дозирање производи веће ефекте ноћу и у зору.
• Није само „више пилула увече“ – напротив, ујутру сам морао чешће да повећавам дозу.

Како се ово односи на претходне контроверзе?

• Истакнута дела (на пример, Хигија) показала су огромне користи „вечери“, али су покренула питања о методама и обиму ефекта.
• Велика британска студија TIME није пронашла разлику у главним јутарњим и вечерњим исходима, али нису сви имали почетни АБПМ и већина је већ била на терапији.
• ОМАН јача аргументе у корист вечерњег режима заснованог на ноћном крвном притиску: свакодневно праћење за све пре и после, фиксна комбинација, јасни прозори за унос, титрација према ABPM-у и ординацији.

Ограничења

• 12 недеља се тиче крвног притиска, а не срчаних/можданих удара. Потребна су дуга почетна истраживања.
• Учесници су били кинески пацијенти без очигледних кардиоваскуларних болести: преносивост на друге популације/коморбидитете треба потврдити.
• Самостално пријављивање времена пријема - могуће су нетачности.
• Резултати се односе на комбинацију олмесартана и амлодипина; за друге класе/комбинације временски ефекат може да се разликује.

Шта ово значи за пацијента и лекара?

• Ако ви/ваш пацијент имате лош ноћни профил (према ABPM-у): „неуспавани“, висок ноћни/јутарњи буђење, - пребацивање фиксне комбинације као што је олмесартан/амлодипин на вече може пружити додатну контролу ноћу без губитка дневне ефикасности.
• Не мењајте време примене произвољно. Време је исти део шеме као и доза: разговарајте са својим лекаром, посебно ако имате хроничну болест бубрега (ХББ), ортостатску хипотензију, поремећаје спавања, узимате диуретике/алфа-блокаторе, ризик од падова.
• АБПМ је кључ. Боље је донети одлуку о хронотерапији на основу података дневног праћења, а не само на основу броја прегледа у ординацији.
• Фокус на једноставне режиме (1 таблета једном дневно, фиксне комбинације) повећава придржавање и олакшава прелазак на вече.

Практична контролна листа за вашу посету

1. Да ли постоје подаци о ABPM-у (пре/после)?
2. Ноћни профил: пад ≥10%? Јутарњи пораст?
3. Лекови: Да ли постоји дуготрајна комбинација АРБ/АЦ?
4. Ризици хипотензије ноћу (падови, хронична болест бубрега, старост, слабост током дана)?
5. Ако одлучимо да пренесемо - један параметар у једном тренутку (време → процена → доза ако је потребно).

Закључак

У студији ОМАN, вечерње дозирање олмесартана/амлодипина резултирало је бољом контролом ноћног крвног притиска и циркадијалног ритма, без повећања хипотензије или погоршања дневне контроле. Ово није „чаробни штапић“, али је додатни јасан доказ да је време дозирања важно за неке режиме – посебно када је циљ број 1 ноћни крвни притисак.

Извор: Је Р, Јанг X, Жанг X и др. Јутарње у односу на дозирање пред спавање и смањење ноћног крвног притиска код пацијената са хипертензијом: Рандомизовано клиничко испитивање ОМАНА. JAMA Network Open. 2025;8(7):e2519354. doi:10.1001/jamanetworkopen.2025.19354.