Хемоглобин делује као природна антиоксидативна одбрана за мозак

Рад међународног тима неуронаучника објављен је у часопису „ Трансдукција сигнала и циљана терапија“, који радикално проширује улогу хемоглобина (Hb) у мозгу. Поред своје класичне функције транспорта кисеоника, хемоглобин у астроцитима и допаминским неуронима понаша се као псеудопероксидаза - ензимски „гасилац“ водоник-пероксида (H₂O₂), једног од кључних покретача оксидативног стреса. Истраживачи су показали да појачавање ове латентне активности молекулом KDS12025 драматично смањује нивое H₂O₂, слаби астроцитну реактивност и ограничава неуродегенерацију у моделима Алцхајмерове болести, Паркинсонове болести и АЛС, као и код старења, па чак и реуматоидног артритиса. Ово указује на нову мету лека: побољшање антиоксидативне „самопомоћи“ мозга без ометања транспорта кисеоника. Чланак је објављен 22. августа 2025. године.

Позадина студије

Хемоглобин се традиционално сматра „носиоцем кисеоника“ у еритроцитима, али је последњих година пронађен и у можданим ћелијама - посебно у астроцитима и допаминергичким неуронима. У том смислу, оксидативни стрес добија посебан значај: водоник-пероксид (H₂O₂) игра двоструку улогу - као универзални сигнални „секундарни гласник“ и, када је у вишку, као токсични фактор који оштећује протеине, нуклеинске киселине и митохондрије. Вишак H₂O₂ и повезане реактивне врсте кисеоника укључене су у патогенезу неуродегенеративних болести (Алцхајмерова болест, Паркинсонова болест, АЛС), као и у дисфункцију повезану са старењем и низ инфламаторних стања ван централног нервног система. Отуда логика тражења „тачкастих“ приступа редокс регулацији који не ремете физиолошку сигнализацију H₂O₂.

Кључни ћелијски актер у мозгу су реактивни астроцити, који постају извор вишка H₂O₂ (укључујући и путем моноамин оксидазе Б) код болести и старења. Таква астроцитна дисрегулација подстиче астроцитозу, неуроинфламацију и неуроналну смрт, одржавајући зачарани круг. Међутим, „широки“ антиоксиданти су често неефикасни или неселективни: могу се понашати као прооксиданти и показивати нестабилне клиничке резултате. Стога су потребна решења усмерена на специфичне ћелије и субћелијске одељке како би се ублажио патолошки вишак H₂O₂, а да се притом очува физиолошка редокс сигнализација.

У том смислу, јавља се интересовање за необичну улогу самог хемоглобина у мозгу. С једне стране, његова разградња и ослобађање гвожђа/хема повећавају оксидативни стрес; с друге стране, акумулирани су докази да Hb има псеудопероксидазну активност, тј. да је способан да разгради H₂O₂ и тиме ограничи оштећења. Међутим, ефикасност овог „самозаштитног“ механизма у неуронским и глијалним ћелијама је нормално ниска, а молекуларни детаљи су дуго остали нејасни, што је ограничило терапеутску употребу овог пута.

Идеја која је у основи тренутног рада није да се мозак „преплави“ спољашњим антиоксидансима, већ да се појача ендогена антиоксидативна микромашина: да се повећа псеудопероксидазна функција хемоглобина тачно тамо где је потребна - у астроцитима и рањивим неуронима. Такво фармаколошко подешавање теоретски омогућава смањење вишка H₂O₂, уклањање реактивности астроцита и прекидање зачараног круга неуродегенерације без ометања главне - транспорта гаса - функције Hb.

Кључни налази

Аутори су пронашли хемоглобин не само у цитоплазми, већ и у митохондријама и језгрима астроцита хипокампуса и супстанци нигра, као и у допаминским неуронима. Нормално, овај Хб је у стању да разгради Х₂О₂ и ограничи оштећења изазвана пероксидом. Али током неуродегенерације и старења, вишак Х₂О₂ „нокаутира“ астроцитни Хб, затварајући зачарани круг оксидативног стреса. Тим је синтетизовао мали молекул КДС12025 који пролази кроз КМБ, што појачава псеудопероксидазну активност Хб за око 100 пута и тиме обрће процес: Х₂О₂ опада, астроцитоза се смирује, ниво Хб се нормализује, а неурони добијају шансу да преживе - док пренос кисеоника хемоглобином није погођен.

Како функционише на хемијском и ћелијском нивоу

Први траг дошао је из тестова разградње H₂O₂: низ деривата са амино групом која донира електроне појачао је активност реакције сличне пероксидази у којој Hb, H₂O₂ и „бустер“ молекул формирају стабилан комплекс. Генетско „утишавање“ Hb укинуло је цео ефекат KDS12025 и у култури и у животињским моделима – директан доказ да је Hb мета. Такође је значајан налаз „локализације“: обогаћивање Hb у нуклеолима астроцита може заштитити једро од оксидативног оштећења – још један потенцијални слој антиоксидативне одбране за мозак.

Шта су показали модели болести

Рад комбинује биохемију, ћелијске експерименте и in vivo приступе у неколико патологија где H₂O₂ и реактивне врсте кисеоника играју водећу улогу. На животињским моделима, аутори су приметили:

• Неуродегенерација (АБ/ПД): смањен Х₂О₂ у астроцитима, ослабљена астроцитоза и очување неурона на позадини активације Хб псеудопероксидазе КДС12025.
• АЛС и старење: Побољшане моторичке способности, па чак и продужено преживљавање код тешких АЛС модела; благотворни ефекти на старење мозга.
• Ван ЦНС-а: знаци ефикасности код реуматоидног артритиса, што наглашава заједничку особину механизма оксидативног стреса у различитим ткивима.
  Кључна тачка: ефекат се постиже без нарушавања функције транспорта гаса Hb - рањивог места за сваку „игру“ са хемоглобином.

Зашто приступ делује обећавајуће

Конвенционални антиоксиданти често „промашују циљ“: или делују превише неспецифично, или дају нестабилне резултате у клиници. Овде је стратегија другачија - не хватати слободне радикале свуда и одједном, већ подесити ћелијску сопствену антиоксидативну микромашину на правом месту (астроцит) и у правом контексту (вишак H₂O₂), и на такав начин да не утиче на нормалне сигналне улоге пероксида. Ово је прецизна интервенција у редокс хомеостази, а не „тотално чишћење“, тако да је потенцијално компатибилна са физиологијом.

Детаљи на које треба обратити пажњу

• Пропустљивост КББ: KDS12025 је дизајниран да допре до мозга и делује тамо где се првенствено производи вишак водоник-пероксида - у реактивним астроцитима (укључујући и путем МАО-Б пута).
• Структурни мотив: Ефикасност је повезана са амино групом која донира електроне и стабилизује интеракцију Hb-H₂O₂-KDS12025.
• Доказ специфичности: искључивање Hb је поништило ефекат молекула - снажан аргумент у корист прецизности циља.
• Широка примена: од Алцхајмерове болести/ПД/АЛС до старења и инфламаторних болести - где дисрегулација H₂O₂ тече као „црвена нит“.

Ограничења и шта је следеће

Пред нама је преклиничка прича: да, распон модела је импресиван, али пре људских испитивања, још увек морамо да прођемо кроз токсикологију, фармакокинетику, дугорочна испитивања безбедности и, што је најважније, да разумемо код кога и у којој фази болести ће појачање псеудопероксидазне функције Hb пружити максималну клиничку корист. Поред тога, оксидативни стрес је само један слој патогенезе у неуродегенерацији; вероватно је логично размотрити KDS12025 у комбинацијама (на пример, са анти-амилоидним/анти-синуклеинским или анти-МАО-Б приступима). Коначно, превођење ефекта „100x in vitro“ у одрживу клиничку корист је посебан задатак дозирања, испоруке и биомаркера одговора (укључујући МР спектроскопију, редокс метаболите итд.).

Шта ово може променити на дужи рок?

Ако се концепт потврди код људи, појавиће се нова класа редокс модулатора који неће „сузбити“ сву радикалну хемију, већ ће деликатно побољшати заштитну улогу Hb у правим ћелијама. Ово би могло проширити алате за терапију Алцхајмерове и Паркинсонове болести, успорити прогресију АЛС, а такође пружити опције за стања повезана са старењем и инфламаторна стања, где се улога H₂O₂ дуго разматра. У суштини, аутори су предложили нову мету и нови принцип: „научити“ добро познати протеин да ради мало другачије - у корист неурона.

Извор: Вуџин Вон, Елија Хвеџин Ли, Лизавета Готина и др. Хемоглобин као псеудопероксидаза и мета лекова за болести повезане са оксидативним стресом. Трансдукција сигнала и циљана терапија (Nature Portfolio), објављено 22. августа 2025. DOI: https://doi.org/10.1038/s41392-025-02366-w