Циљање слезине: Нови начин давања лекова за лупус

Универзитет у Хјустону је развио концепт за испоруку лекова специфичну за слезину код системског еритематозног лупуса (СЛЕ). Тим биоинжењера Тианфуа Вуа добио је награду „Impact Award“ од Министарства одбране САД за стварање липидних наночестица које су „усмерене“ на слезину: честице су модификоване манозом тако да се везују за рецепторе манозе на имуним ћелијама у слезини - Б ћелијама, плазмацитоидним дендритичним ћелијама и макрофагима. Идеја је да се модулира имуни одговор тачно тамо где се погоршава, уместо да се цело тело „залије“ системском имуносупресијом.

Позадина студије

Системски еритематозни лупус (СЛЕ) је мултисистемска аутоимуна болест заснована на аутоактивираним Б ћелијама и одговору интерферона (IFN), посебно на производњи IFN-α од стране плазмацитоидних дендритичних ћелија (pDC). Ове осе - Б-ћелије и интерферон - тренутно су главне терапијске мете (белимумаб против активације Б-ћелија, анифролумаб против IFN-α рецептора), али је њихова ефикасност ограничена хетерогеношћу болести и трошковима системске имуносупресије.

Кључни „чвор“ патогенезе је слезина: овде су концентрисани фоликули и маргинална зона, формирају се спонтани аутоимуни герминативни центри, акумулирају се пДЦ и долази до „храњења“ патолошких Б-ћелијских одговора. Стога, слезина није само орган „посматрач“, већ активна фаза стварања аутоантитела, одакле се покрећу системски ефекти. Прецизан ефекат на ћелије у слезини је теоретски способан да угаси „варницу“ болести пре него што се она распламса по целом телу.

Технолошки, такав циљани приступ је омогућен напретком у липидним наночестицама (ЛНП) и циљањем манозног рецептора (МР/ЦД206), који се експресује на макрофагима и дендритичним ћелијама. Модификација честица манозом побољшава њихово усвајање од стране ћелија које носе ЦД206, а промене у саставу липида помажу у „померању“ тропизма ЛНП ка слезини. Већ је показано да коњугати/наночестице усмерени на манозу ефикасно испоручују РНК терет макрофагима/дендритичним ћелијама, а укључивање специфичних липида побољшава таложење у слезини.

У том контексту, тим са Универзитета у Хјустону је предложио и добио финансирање за први систем испоруке специфичан за слезину за системски лупус еритематозус (СЛЕ): манозом модификоване ЛНП усмерене на Б ћелије слезине, плазматични ћелијски ћелија (ПДЦ) и макрофаге. Идеја је да се локално модулира имуни одговор, смањујући учесталост погоршања са мањим ризиком од системских нежељених ефеката у поређењу са широком имуносупресијом или тоталним смањењем Б-ћелија. Ако се концепт потврди у преклиничким и студијама ране фазе, то ће бити корак ка орган-специфичним стратегијама за лечење аутоимуних болести.

Зашто је ово важно?

Тренутни режими лечења системског лупуса еритематозуса (СЛЕ) често представљају компромис између контроле болести и трошкова инфекција, цитопенија, токсичности органа и кумулативног оштећења. Слезина је „чувар крвотока“, филтер и место за лимфоците, што је чини кључном за патогенезу лупуса. Померање фокуса на изворни орган има потенцијал да смањи системске нежељене ефекте и боље управља погоршањима.

Како би требало да функционише

• Платформа: липидне наночестице (ЛНП), добро познате из мРНК вакцина.
• Циљање: Маноза на површини честица за циљано везивање за рецепторе манозе у слезини.
• Ћелијске мете: Б ћелије, пДЦ и макрофаги су кључни покретачи аутоимуног одговора код системског лупуса еритематозуса (СЛЕ).
• Циљ: селективна имуномодулација у слезини уместо потпуне имуносупресије или потпуног „уништења“ Б ћелија.

По чему се приступ разликује од стандардне терапије?

• Специфичност органа наспрам системских ефеката: мање „оштећења од напрезања“ за остатак имуног система.
• Фино подешавање одговора уместо „прекидача за искључивање“: циљ је ублажити патолошку активност уз очување заштитних функција Б ћелија.
• Нова логика развоја: узимање у обзир да се иста молекуларна мета може понашати различито у различитим органима (слезина наспрам „крајњих органа“ - бубрега, срца, ЦНС-а).

Шта ово може дати пацијентима?

• Мање инфекција и нежељених ефеката у поређењу са широком имуносупресијом.
• Боља контрола погоршања болести циљањем на „чвор“ патолошког имуног одговора.
• Персонализација лечења: различити „улазни портали“ за лекове у зависности од тога где је упала најактивнија код одређеног пацијента.

Шта још није јасно

• Предклинички развој је пред нама: потребно је доказати биодистрибуцију, зависност од дозе и безбедност код животиња, а у раним фазама и код људи.
• Праћење на мети: потребни су ознаке/скенери да би се потврдила акумулација у слезини и деловање на специфичне ћелијске популације.
• Скалирање и регулаторни пут: репродуктивност производње ЛНП, стабилност циљања манозе, критеријуми учинка за клиничка испитивања.

Шта је следеће?

Према речима аутора, ово би могло бити прво посебно дизајнирано циљање слезине за системски лупус еритематозуса (СЛЕ). Следећи кораци су преклиничко тестирање, валидација „циљања“ и припрема за ране клиничке фазе. Ако концепт успе, могао би да отвори врата органски специфичним стратегијама за друге аутоимуне болести где се кључни догађаји дешавају у лимфоидним органима.

Извор: Универзитет у Хјустону - „Професор Универзитета у Хјустону ствара нови систем за испоруку лекова за борбу против лупуса“ (18. август 2025).