Ген APOE4 повезан са раним почетком Алцхајмерове болести

У недавној студији објављеној у часопису Nature Medicine, истраживачи су испитали утицај хомозиготности APOE4 (скраћено од аполипопротеин Е4) на Алцхајмерову болест (АБ) користећи патолошку, клиничку и анализу биомаркера. Открили су да хомозиготи APOE4 показују патологију АБ и повишене нивое биомаркера АБ почев од 55. године, што представља посебну варијанту АБ и нову мету за терапију.

Алцхајмерова болест (АБ) је повезана и са ретким и са уобичајеним генетским варијантама које доприносе њеној патогенези. Мутације у генима као што су APP, PSEN1 и PSEN2 узрокују аутозомно доминантну АБ са раним почетком (ADAD), док вишеструки други гени повећавају ризик од спорадичне АБ. APOE је значајан генетски фактор ризика, при чему APOE4 хомозиготи имају значајно већи доживотни ризик од AD деменције у поређењу са хетерозиготима или неносиоцима. Међутим, предвидљивост појаве симптома код APOE4 хомозигота није темељно проучена. Предвидљиви низ патолошких, биомаркерских и клиничких промена код генетски одређене АБ пружа информације о патофизиологији АБ. Иако су претходне студије процењивале ефекат APOE на промене биомаркера, мало њих је анализирало ефекат дозе гена на категорије AD биомаркера код APOE4 хомозигота. Разумевање ових генетских утицаја може помоћи у развоју индивидуализованих стратегија превенције и приступа лечењу астме.

Стога је циљ ове студије био да се процене патолошке, клиничке и биомаркерске промене код особа са хомозиготношћу APOE4 како би се утврдило да ли се оне могу класификовати као посебан тип генетски одређене деменције, што потенцијално представља једну од најчешћих моногенских болести.

Ова студија је користила два одвојена извора људских података:

1. неуропатолошка студија која је користила податке од донора мозга из Националног координационог центра за Алцхајмерову болест (NACC) (n = 3.297), и
2. ин виво анализа пет клиничких кохорти са различитим биомаркерима (н = 10.039).

Студија је обухватила појединце из NACC-а са неуропатолошком проценом, подацима о хаплотиповима APOE, клиничком проценом и информацијама о старости при почетку болести. Поред тога, пет клиничких кохорти обухватило је податке из Иницијативе за неуроимагинг Алцхајмерове болести, студије A4, студије ALFA, Регистра за превенцију Алцхајмерове болести Висконсина и пројекта OASIS3. Ове кохорте су покривале различите биомаркере, са фокусом на преклиничку Алцхајмерову болест. Код учесника су коришћени сви доступни подаци о клиничкој дијагнози и хаплотиповима APOE.

За биохемијску анализу, мерења биолошких течности су прикупљена код 1.665 учесника на три локације. Elecsys технологија је коришћена за анализу цереброспиналне течности (CSF) Aβ1–42 и pTau181 и SIMOA (скраћеница од single-molecule array) за плазма pTau и NfL. Мерења Aβ1–40 нису била доступна на три локације, а односи Aβ1–42 или Aβ1–40 нису били укључени.

За снимање мозга, запремина хипокампуса је процењена коришћењем Т1-пондерисане МРИ (магнетне резонанце) код 5.108 учесника. Поред тога, амилоидно ПЕТ снимање (позитронска емисиона томографија) коришћењем различитих трасера је урађено код 7.490 учесника, а 1.267 учесника је подвргнуто тау ПЕТ снимању са флортауципиром.

Поред тога, у студији су коришћене различите статистичке методе, укључујући хи-квадрат тестове, Крускал-Волис тестове, парна поређења, Каплан-Мајерову анализу преживљавања, Коксов регресиони модел и Велчов t-тест.

У постморталним подацима, хомозиготи APOE4 константно су показивали високе или средње резултате за промене у неуропатологији Алцхајмерове болести у свим старосним групама. Анализа биомаркера in vivo показала је да су хомозиготи APOE4 имали значајно више нивое абнормалних биомаркера у поређењу са хомозиготима APOE3 почев од 55. године и са скоро потпуном пенетрацијом абнормалних нивоа биомаркера до 65. године.

Хомозиготи APOE4 гена показују ранији почетак симптома Алцхајмерове болести (АБ), благо когнитивно оштећење, деменцију и смрт у поређењу са хомозиготима APOE3 гена. Предвидљивост времена појаве симптома код хомозигота APOE4 гена је упоредива са оном код особа са PSEN1 мутацијама и Дауновим синдромом.

Биомаркери Алцхајмерове болести код хомозигота APOE4 показали су ране абнормалности, са променама у нивоима протеина Aβ1–42 у цереброспиналној течности (ЦСТ) и Centiloid скоровима пре 50. године живота. Повећање нивоа фосфорилисаног тау протеина (pTau) у ЦСТ и плазми примећено је почетком 50-их година, отприлике 10–15 година пре појаве симптома. Нивои протеина лаког ланца неурофиламента нагло су се повећали, што указује на неуродегенерацију, док је атрофија хипокампуса почела раније, што сугерише различиту путању биомаркера повезаних са APOE4. Интегрисано моделирање истакло је сличности у променама биомаркера између хомозигота APOE4, ADAD и Дауновог синдрома, са значајним разликама у атрофији хипокампуса. Промене биомаркера у стадијуму деменције са АПОЕ4 нису показале значајне разлике између хаплотипова APOE, што сугерише доследност патологије без обзира на генотип и старост. Поред тога, јасни ефекти дозирања гена пронађени су код хетерозигота APOE3 и APOE4 у смислу неуропатологије, когнитивних промена, старости при смрти и профила биомаркера.

Упркос анализи великих размера хомозигота APOE4, студија је ограничена пристрасношћу узорковања због погодности, као и варијабилношћу између скупова података, недостајућим подацима о Aβ1–40, дизајном пресека и претежно белим демографским подацима учесника. Будуће студије ће дати приоритет укључивању различитих популација како би се у потпуности разумео утицај APOE4 на ризик од Алцхајмерове болести.

Закључно, студија пружа убедљиве доказе да хомозиготи APOE4 представљају посебну генетску манифестацију Алцхајмерове болести. Ово откриће има значајне импликације за јавно здравље, праксе генетског саветовања за носиоце и правац будућих истраживачких иницијатива.