Вилсон-Коноваловљева болест - Патогенеза

Вилсон-Коноваловљева болест је узрокована генетским дефектом у синтези церулоплазмина (бакар оксидазе) у јетри, који је повезан са а2-глобулинима. Значај церулоплазмина је у томе што он одржава бакар у крви у везаном стању. Организам прима око 2-3 мг бакра дневно храном, око половине ове количине се апсорбује у цревима, улази у крв, везује се за церулоплазмин, испоручује се ткивима и укључује се у специфичне апоензиме.

Бакар је укључен у хематопоезу, формирање костију. Мала количина бакра се налази у крви у јонизованом облику и излучује се урином.

Када је синтеза церулоплазмина поремећена, ниво бакра у крви који није повезан са церулоплазмином се повећава, и он почиње да се таложи у органима и ткивима - јетри, бубрезима, мозгу, панкреасу итд. Ово је олакшано повећаном апсорпцијом бакра у цревима, што се такође примећује код ове болести. Акумулација бакра сузбија активност сулфхидрилних група оксидативних ензима, ремети ткивно дисање, гликолизу и има токсично дејство на мозак.

Молекуларно-генетски механизми

Болест се наслеђује аутозомно рецесивно. Њена преваленција је приближно 1:30.000, а учесталост ношења дефектног гена је 1:90. Ген за Вилсонову болест налази се на дугом краку хромозома 13; клониран је и проучаван. Ген кодира АТПазу која транспортује бакар, а везује 6 атома бакра. Локација у ћелији и тачна функција овог носача нису јасни. Можда је укључен у излучивање бакра жучом или у његов пренос у церулоплазмин. Тренутно је идентификовано више од 25 различитих генских мутација код Вилсонове болести. Већина њих доводи до промена у функционалном домену АТПазе, а не у регионима који везују бакар. Код многих пацијената, мутација се не може идентификовати. Постоји претпоставка да се код мутација које доводе до повреде функционалног домена, болест манифестује у ранијем узрасту. Код већине пацијената, мутације на сваком хромозому су различите, што отежава успостављање кореспонденције између фенотипа и генотипа. Разноликост мутација чини њихово проучавање код појединачних пацијената ради постављања дијагнозе неприкладним.

Хаплотипска анализа, која представља проучавање алела микросателитских маркера који се налазе у близини дефектног гена на хромозому 13, одиграла је важну улогу у утврђивању локуса овог гена. Међутим, чак и након клонирања дефектног гена, ова анализа није изгубила на значају и користи се за искључивање Вилсонове болести код браће и сестара пацијента или за утврђивање њихове хомо- или хетерозиготности за дефектни ген или норму.

Ово је важно јер хетерозиготни носиоци не развијају болест. Постоји веза између хаплотипа и неких мутација, што може помоћи у идентификацији нових мутација.

LEC (Long-Evans Cinnamon) пацови су природни модел за проучавање Вилсонове болести. Они показују значајно накупљање бакра у јетри, низак ниво церулоплазмина у серуму и акутни, а касније и хронични хепатитис током првих неколико месеци живота. Ове промене се могу спречити пенициламином. Генетски дефект код ових инбредних пацова заснива се на делецији гена АТПазе који транспортује бакар, а који је хомологан гену Вилсонове болести.

Смањено излучивање бакра жучом код Вилсонове болести, као и у експериментима на животињама, доводи до акумулације токсичних количина бакра у јетри и другим ткивима. Липидна пероксидација резултира оштећењем митохондрија, што се може смањити у експерименту са витамином Е.

Нормално, новорођенчад имају значајно повишен ниво бакра у јетри и смањен ниво церулоплазмина у серуму. Код новорођених заморчића, нивои бакра у ткиву и нивои протеина који везују бакар у плазми ускоро постају слични онима код одраслих. Није јасно да ли је овај процес повезан са променама у активности гена Вилсонове болести.

Патоморфологија

Јетра

Степен промена у ткиву јетре може варирати - од перипорталне фиброзе до субмасивне некрозе и тешке велико-нодуларне цирозе.

Хистолошки преглед открива балонску дегенерацију и вишеједарне ћелије јетре, акумулације гликогена и вакуолизацију гликогена у језгрима хепатоцита. Карактеристична је масна инфилтрација хепатоцита. Купферове ћелије су обично увећане. Код неких пацијената ове промене су посебно изражене; детектују се Малори телића, што подсећа на морфолошку слику акутног алкохолног хепатитиса. Код неких пацијената примећују се промене на јетри карактеристичне за хронични хепатитис. Хистолошке промене на јетри код Вилсонове болести нису дијагностичке, али откривање горе наведених промена код младих пацијената са цирозом јетре омогућава сумњу на ову болест.

Метода детекције бакра бојењем рубеанском киселином или родамином је непоуздана јер је бакар неравномерно распоређен и одсутан је из регенеративних чворова. Акумулација бакра се обично јавља у перипорталним хепатоцитима и праћена је појавом атипичних наслага липофусцина.

Електронска микроскопија

Чак и у асимптоматским случајевима, детектују се аутофагичне вакуоле и велике измењене митохондрије. Масна инфилтрација може бити повезана са оштећењем митохондрија. Може се видети инфилтрација међућелијског простора колагенским влакнима, као и светлим и тамним ћелијама јетре.

Оштећење других органа

У бубрезима се откривају масне и хидропске промене, као и таложење бакра у проксималним вијугавим тубулама.

Кајзер-Флајшеров прстен настаје таложењем пигмента који садржи бакар у Десцеметовој мембрани дуж периферије задње површине рожњаче.