Вегенерова грануломатоза: узроци, симптоми, дијагноза, лечење

Вегенерова грануломатоза (син.: гангренозни гранулом, центрофацијални гранулом) је тешка, спонтано настала аутоимуна грануломатозна болест, која се заснива на некротичном васкулитису са оштећењем малих крвних судова горњих дисајних путева, посебно слузокоже носне дупље и бубрега.

Епидемиологија Вегенерове грануломатозе

Вегенерова грануломатоза је прилично ретка, јавља се подједнако код мушкараца и жена (просечна старост је 25-45 година). Инциденца је 0,05-3 на 100.000 људи.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Узроци Вегенерове грануломатозе

Узрок Вегенерове грануломатозе остаје непознат.

Вегенерова грануломатоза је повезана са ANCA-асоцираним васкулитисом, стога се детекција ANCA у крвном серуму, који служе као патогенетски фактори болести, може сматрати специфичним маркером ове болести. Болест ремети процесе регулације производње цитокина (TNF-α, IL-1, IL-2, IL-6, IL-12).

Патоморфолошке промене су представљене фибриноидном некрозом васкуларног зида са развојем периваскуларне леукоцитарне инфилтрације око некротичних жаришта и накнадним формирањем гранулома који садрже макрофаге, лимфоците и џиновске мултинуклеарне ћелије.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Патоморфологија Вегенерове грануломатозе

Утврђују се две врсте промена: некротични гранулом и некротични васкулитис. Гранулом је некротични фокус различите величине окружен полиморфонуклеарним инфилтратом који садржи неутрофилне гранулоците, лимфоците и плазма ћелије, повремено еозинофилне гранулоците. Епителиоидних ћелија је мало или их нема. Срећу се и вишеједарне џиновске ћелије типа страног тела. Некротични васкулитис погађа мале артерије и вене, у којима се сукцесивно развијају алтеративне, ексудативне и пролиферативне промене. Карактеристична је фибриноидна некроза зидова крвних судова, који су инфилтрирани углавном неутрофилним гранулоцитима са распадом једра („нуклеарна прашина“). Уништавање зидова може бити праћено тромбозом крвног суда са формирањем акутних, понекад руптурирајућих анеуризми, што доводи до хеморагија. Посебно чести код Вегенерове грануломатозе су микроциркулаторни васкулитис, углавном продуктивне природе, локализован у бубрезима, плућима и поткожном масном слоју. Некротични васкулитис са тромбозом и централном улцерацијом, укључујући и жаришта пурпуре, одређује се у кожи. У подручју улцеративних лезија, кожних и поткожних чворова, обично се налазе некротични грануломи и некротични васкулитис. Пролиферација унутрашње облоге крвних судова може довести до облитерације њихових лумена.

Болест се разликује од нодуларног периартеритиса, код кога су такође захваћене артерије и вене, углавном средњег калибра, и примећују се некротичне грануломатозне промене. Међутим, код Вегенерове грануломатозе, мале артерије и вене су више захваћене него код периартеритиса, а грануломи су увек подложни некрози. У раним фазама је веома тешко разликовати ове две болести; касније, код Вегенерове грануломатозе, обично се налазе грануломи са еозинофилним гранулоцитима, као и епителиоидне и џиновске ћелије смештене радијално око зоне некрозе.

Хистогенеза Вегенерове грануломатозе

Већина аутора повезује патогенезу Вегенерове грануломатозе са имунолошким поремећајима који доводе до хиперергичне васкуларне реакције, што се доказује детекцијом фиксних имуних комплекса (IgG) и компоненти комплемента (C3) у лезијама, посебно у бубрезима, коришћењем имунофлуоресцентне методе. Грануларни депозити су пронађени дуж базалних мембрана, који представљају имуне комплексе. Комплекси антиген-антитело су пронађени субепидермално електронском микроскопијом. С. В. Грјазнов и др. (1987) сматрају да је антибактеријска одбрана измењена код ове болести, вероватно због неутрофилног дефекта, што доприноси развоју инфекције. Детектована су цитофилна аутоантитела на цитоплазматске структуре неутрофилних гранулоцита (ANCA) и, у мањој мери, моноците, која су раније сматрана специфичним за ову болест; међутим, њихова специфичност се тренутно доводи у питање, јер се ова антитела детектују и код других васкулитиса (Такајасуов артеритис, Кавасакијев артеритис, итд.).

Симптоми Вегенерове грануломатозе

Чешће се развија код одраслих, али се може приметити и код деце. Прави се разлика између генерализованог, граничног и локализованог (малигни гранулом лица) облика. Неки аутори сматрају локализовани облик независном болешћу. Код генерализованог облика, поред некротичних лезија слузокоже носа, његових синуса и горњих дисајних путева, што доводи до опсежног разарања, јављају се промене на унутрашњим органима (плућа, бубрези, црева) изазване оштећењем малих артерија и вена. У плућима се налазе калцификована жаришта, а у бубрезима фокални или дифузни гломерулонефритис. Код граничног облика примећују се тешке плућне и екстрапулмоналне (укључујући и кожне) промене, али без израженог оштећења бубрега. Код локализованог облика преовлађују промене на кожи са израженим разарањем ткива лица.

Главни клинички симптоми Вегенерове грануломатозе укључују улцеративно-некротичне промене у горњим дисајним путевима (улцеративно-некротични ринитис, ларингитис, синуситис), трахеји и бронхијама, као и оштећење плућа и бубрега.

Дуго се веровало да су патолошке промене на срцу прилично ретке код Вегенерове грануломатозе и да не утичу на прогнозу. То је због ниског или асимптоматског тока оштећења срца. Дакле, асимптоматски ток коронарног артериитиса карактеристичан је за Вегенерову грануломатозу; описани су случајеви развоја безболног инфаркта миокарда. Међутим, показано је да се оштећење коронарне артерије јавља код 50% пацијената (према серији обдукција). Типичнији резултат коронарног артериитиса може бити дилатативна кардиомиопатија (ДКМ). Повремено се примећују грануломатозни миокардитис, валвуларни дефекти и перикардитис, што се може објаснити захваћеношћу малих ареола валвуларног апарата и перикарда. Артеријска хипертензија се примећује код пацијената са генерализованом варијантом болести са укључивањем бубрега у патолошки процес.

Кожа је секундарно укључена у процес код приближно 50% пацијената. Постоје опсежне улцеративно-некротичне лезије централног дела лица као резултат ширења процеса из носне дупље; улцеративне лезије усне слузокоже; углавном, у каснијим фазама процеса могу се јавити полиморфни осипи: петехије, екхимозе, еритемато-папуларни, нодуларно-некротични елементи, улцеративно-некротичне лезије попут гангренозне пиодерме на трупу и дисталним деловима екстремитета. Прогноза је неповољна. Описан је развој генерализованог туморског процеса у облику малигне хистиоцитозе на позадини имуносупресивне терапије болести.

Сличне кожне лезије, али обично без хеморагичне компоненте, могу се приметити код такозваног грануломатозног лимфоматоида, који се разликује од Вегенерове грануломатозе по претежној лезији плућа без промена у горњим дисајним путевима и, могуће, бубрезима, повећаном ризику од развоја лимфома и присуству атипичних лимфоцита у полиморфним инфилтратима.

Вегенерова класификација грануломатозе

У зависности од клиничке слике, разликују се локализовани (изоловано оштећење ОРЛ органа, очију), ограничени (системске манифестације без гломерулонефритиса) и генерализовани облици. Године 1976. предложена је ЕЛК класификација (De Remee R. et al.), према којој се разликују „непотпуне“ (изоловано оштећење ОРЛ органа или плућа) и „комплетне“ (оштећење два или три органа: Е - ОРЛ органи, Л - плућа, К - бубрези) варијанте.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Дијагноза Вегенерове грануломатозе

Лабораторијски подаци не показују никакве абнормалности специфичне за Вегенерову грануломатозу.

• Клинички тест крви (блага нормохромна анемија, неутрофилна леукоцитоза, тромбоцитоза, повећана СЕ).
• Биохемија крви (повећан ниво Ц-реактивног протеина, што је у корелацији са степеном активности болести).
• Имунолошка студија (детекција ANCA у крвном серуму).

За морфолошку потврду дијагнозе Вегенерове грануломатозе, пацијентима се приказује биопсија слузокоже горњих дисајних путева, плућног ткива (отвореног или трансбронхијалног), периорбиталног ткива и, у ређим случајевима, биопсија бубрега.

За дијагнозу Вегенерове грануломатозе користе се следећи критеријуми класификације које су предложили Р. Ливит и др. (1990):

• запаљење носа и уста (орални чиреви, гнојни или крвави исцедак из носа);
• откривање чворића, инфилтрата или шупљина на рендгенском снимку грудног коша;
• микрохематурија (>5 црвених крвних зрнаца у видном пољу) или накупљање црвених крвних зрнаца у седименту урина;
• биопсија - грануломатозна упала у артеријском зиду или у периваскуларном и екстраваскуларном простору.

Присуство два или више критеријума нам омогућава да поставимо дијагнозу Вегенерове грануломатозе (сензитивност - 88%, специфичност - 92%).

[ 15 ]

Лечење Вегенерове грануломатозе

Монотерапија глукокортикоидима се не користи код Вегенерове грануломатозе. Препоручује се комбинована примена глукокортикоида и оралног циклофосфамида. Лечење циклофосфамидом треба наставити најмање 1 годину након постизања ремисије, због потребе праћења нежељених ефеката (плућне инфективне компликације и рак бешике). Метотрексат, микофенолат мофетил могу се користити код пацијената без брзо прогресивног нефритиса и тешког оштећења плућа [са нетолеранцијом на циклофосфамид (циклофосфамид), ради одржавања ремисије]. У тешким случајевима се прописује пулсна терапија циклофосфамидом и глукокортикоидима, плазмафереза.

За одржавање ремисије Вегенерове грануломатозе у ограниченим облицима и у раној фази болести, као и за спречавање инфективних компликација, прописује се ко-тримоксазол (сулфаметоксазол + триметоприм).

Прогноза Вегенерове грануломатозе

У одсуству терапије, просечно преживљавање пацијената је 5 месеци. Лечење само глукокортикоидима повећава очекивани животни век на 12 месеци. Приликом прописивања комбинација глукокортикоида и циклофосфамида, као и приликом извођења плазмаферезе, учесталост егзацербација не прелази 39%, морталитет је 21%, а петогодишње преживљавање је 70%.

Историјат проблема

Болест је идентификовао као независни нозолошки облик Ф. Вегенер почетком 1930-их. Године 1954, Г. Годман и В. Чург су предложили дијагностичку тријаду за ову болест (плућни и системски васкулитис, нефритис, некротизирајућа грануломатоза респираторног система).

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]