Узроци повећаног калцијума у крви (хиперкалцемија)

Данас постоји много болести и стања која су повезана са повишеним нивоом калцијума у крви. Ово је посебно тачно зато што се рутински популациони скрининг тест користи за одређивање укупног или јонизованог калцијума у крвном серуму.

Хиперкалцемија, или повећан калцијум у крви, је стање у којем концентрација укупног калцијума у плазми прелази 2,55 mmol/L (10,3 mg/dL). Према физиологији метаболизма калцијума, непосредни узрок повећаног екстрацелуларног калцијума је његова повећана мобилизација из коштаног ткива услед остеоресорптивних процеса, повећане апсорпције калцијума у цревима или повећане реапсорпције путем бубрега.

У општој популацији, главни узрок повећаног калцијума у крви је примарни хиперпаратиреоидизам, који чини више од 80% свих случајева повећаног калцијума у крви. Међу хоспитализованим пацијентима, малигне неоплазме су водећи узрок хиперкалцемије (50-60%).

Примарни хиперпаратиреоидизам најчешће погађа жене, посебно жене у постменопаузи.

Секундарни хиперпаратироидизам настаје као резултат продужене стимулације паратироидних жлезда смањеним калцијумом у крви (у почетку као компензаторни процес). Стога, ову болест, у већини случајева повезану са хроничном бубрежном инсуфицијенцијом, карактерише не хиперкалцемија, већ хипо- или нормокалцемија. Повећање калцијума у крви јавља се у фази преласка из секундарног хиперпаратироидизма у терцијарни (тј. у процесу развоја аутономизације хиперпластичних или аденоматозно измењених паратироидних жлезда код дуготрајног секундарног хиперпаратироидизма - у овом случају се губи повратна спрега и адекватна синтеза паратироидног хормона). Поред тога, покушаји суспендовања процеса компензаторне хиперплазије и хиперфункције паратироидних жлезда код секундарног хиперпаратироидизма прописивањем препарата калцијума и великих доза активног витамина Д3 често доводе до јатрогене хиперкалцемије.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Главни разлози за повећање калцијума у крви

• Примарни хиперпаратиреоидизам
  • Примарни хиперпаратиреоидизам изолован;
  • Примарни хиперпаратиреоидизам као део MEN 1, MEN 2a;
• Терцијарни хиперпаратиреоидизам
• Малигне неоплазме:
  • болести крви: мултипли мијелом, Буркитов лимфом, Хоџкинов лимфом
  • солидни тумори са коштаним метастазама: рак дојке, рак плућа
  • солидни тумори без коштаних метастаза: хипернефром, сквамозноћелијски карцином
• Грануломатоза
  • Саркоидоза, туберкулоза
• Јатрогени узроци
  • Тиазидни диуретици, препарати литијума, интоксикација витамином Д, хипервитаминоза А;
  • Млечно-алкални синдром;
  • Имобилизација
• Фамилијарна хипокалциурична хиперкалцемија
• Ендокрине болести
  • Тиреотоксикоза, хипотиреоза, хиперкортицизам, хипокортицизам, феохромоцитом, акромегалија, вишак соматотропина и пролактина

Малигне неоплазме

Код пацијената који се лече у болници, најчешћи узрок хиперкалцемије су разне малигне неоплазме. Узроци повећаног калцијума у крви код малигних тумора нису исти, али повећани извор уласка калцијума у крв је готово увек ресорпција костију.

Хематолошке туморске болести - мијелом, неке врсте лимфома и лимфосарком - утичу на коштано ткиво производњом посебне групе цитокина који стимулишу остеокласте, узрокујући ресорпцију костију, формирање остеолитичких промена или дифузну остеопенију. Такве жаришта остеолизе треба разликовати од фиброцистичног остеитиса, карактеристичног за тешки хиперпаратиреоидизам. Обично имају јасно дефинисане границе, што често доводи до патолошких прелома.

Најчешћи узрок хиперкалцемије код малигних тумора су солидни тумори са коштаним метастазама. Више од 50% свих случајева хиперкалцемије повезане са малигнитетом је рак дојке са удаљеним коштаним метастазама. Код таквих пацијената, остеоресорпција се јавља или због локалне синтезе цитокина или простагландина који активирају остеокласте, или директним уништавањем коштаног ткива од стране метастатског тумора. Такве метастазе су обично вишеструке и могу се открити радиографијом или сцинтиграфијом.

У неким случајевима, хиперкалцемија се јавља код пацијената са малигним туморима без коштаних метастаза. Ово је типично за разне сквамозно-ћелијске карциноме, карцином бубрежних ћелија, рак дојке или рак јајника. Раније се сматрало да је ово стање узроковано ектопичном производњом паратироидног хормона. Међутим, савремене студије указују да малигни тумори веома ретко производе прави паратироидни хормон. Његов ниво, када се одређује стандардним лабораторијским методама, је или потиснут или потпуно недетектован, упркос присуству хипофосфатемије, фосфатурије и повећања нефрогеног цАМП-а у урину. Пептид сличан паратироидном хормону је недавно изолован из неких облика тумора повезаних са хиперкалцемијом без коштаних метастаза. Овај пептид је значајно већи од молекула природног паратироидног хормона, али садржи N-терминални фрагмент свог ланца, који се везује за рецепторе паратироидног хормона у костима и бубрезима, опонашајући многе његове хормонске ефекте. Овај пептид сличан паратироидном хормону тренутно се може одредити стандардним лабораторијским комплетима. Могуће је да су други облици пептида повезани са појединачним људским туморима. Такође постоји могућност да неки тумори (нпр. лимфом или леиомиобластом) абнормално синтетишу активни 1,25(OH)2-витамин D3, што доводи до повећане апсорпције калцијума у цревима, узрокујући повећање калцијума у крви, иако је смањење нивоа витамина D у крви типично код малигних солидних тумора.

Саркоидоза

Саркоидоза је повезана са хиперкалцемијом у 20% случајева и са хиперкалциуријом у чак 40% случајева. Ови симптоми су описани и код других грануломатозних болести као што су туберкулоза, лепра, берилиоза, хистиоплазмоза и кокцидиоидомикоза. Узрок хиперкалцемије у овим случајевима је очигледно нерегулисана прекомерна конверзија нискоактивног 25(OH)-витамина Dg у снажан метаболит 1,25(OH)2D3 због експресије 1α-хидроксилазе у мононуклеарним ћелијама гранулома.

Ендокрине болести и повећан калцијум у крви

Многе ендокрине болести такође могу да се јаве са умереном хиперкалцемијом. То укључује тиреотоксикозу, хипотиреоидизам, хиперкортицизам, хипокортицизам, феохромоцитом, акромегалију, вишак соматотропина и пролактина. Штавише, ако вишак хормона делује углавном стимулишући лучење паратироидног хормона, онда њихов недостатак хормона доводи до смањења процеса минерализације костију. Поред тога, тироидни хормони и глукокортикоиди имају директан остеоресорптивни ефекат, стимулишући активност остеокласта, узрокујући повећање калцијума у крви.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Лекови

Тиазидни диуретици стимулишу реапсорпцију калцијума и тиме повећавају калцијум у крви.

Дејство препарата литијума није у потпуности разјашњено. Верује се да литијум интерагује и са рецепторима калцијума, смањујући њихову осетљивост, и директно са паратироидним ћелијама, стимулишући њихову хипертрофију и хиперплазију уз продужену употребу. Литијум такође смањује функционалну активност тиреоцита, што доводи до хипотиреоидизма, што укључује и друге, хормонске, механизме хиперкалцемије. Овај ефекат овог елемента довео је до идентификације посебног облика примарног хиперпаратироидизма - хиперпаратироидизма изазваног литијумом.

Такозвани млечно-алкални синдром, повезан са масивним уносом вишка калцијума и алкалија храном, може довести до реверзибилне хиперкалцемије. По правилу, повећање калцијума у крви се примећује код пацијената који неконтролисано лече хиперацидним гастритисом или пептичким улкусом алкализујућим лековима и свежим крављим млеком. Могу се приметити метаболичка алкалоза и бубрежна инсуфицијенција. Употреба инхибитора протонске пумпе и Х2 блокатора значајно је смањила вероватноћу овог стања. Уколико се сумња на млечно-алкални синдром, не треба заборавити на могућу комбинацију пептичког улкуса (са перзистентним тешким током), гастринома и примарног хиперпаратиреоидизма у оквиру варијанте МЕН 1 синдрома или Золингер-Елисоновог синдрома.

Јатрогени узроци

Стање продужене имобилизације, посебно потпуне имобилизације, доводи до хиперкалцемије због убрзане ресорпције костију. Овај не баш објашњив ефекат повезан је са одсуством гравитације и оптерећења на скелет. Повећање калцијума у крви развија се у року од 1-3 недеље након почетка мировања у кревету због ортопедских процедура (гипс, скелетна тракција), повреда кичме или неуролошких поремећаја. Са поновним поновним успостављањем физиолошких оптерећења, стање метаболизма калцијума се нормализује.

Јатрогени узроци укључују предозирање витаминима Д и А, дуготрајну употребу тиазидних диуретика и препарата литијума.

Хипервитаминоза Д, као што је већ горе наведено, узрокује хиперкалцемију повећавајући апсорпцију калцијума у цревима и стимулишући остеоресорпцију у присуству паратироидног хормона.

Наследне болести које доводе до хиперкалцемије

Бенигна фамилијарна хипокалциурична хиперкалцемија је аутозомно доминантна наследна патологија повезана са мутацијом рецептора осетљивих на калцијум, повећавајући праг њихове осетљивости. Болест се манифестује од рођења, погађа више од половине крвних сродника и блага је, клинички безначајна. Синдром карактерише хиперкалцемија (изражена), хипокалциурија (мање од 2 ммол/дан), смањен однос клиренса калцијума и клиренса креатинина (мање од 1%), умерено повишен или горњи-нормални ниво паратироидног хормона у крви. Понекад постоји умерена дифузна хиперплазија паратироидних жлезда.

Идиопатска хиперкалцемија код детињства је редак генетски поремећај који карактерише повећана апсорпција калцијума у цревима. Повећан калцијум је последица повећане осетљивости ентероцитних рецептора на витамин Д или интоксикације витамином Д (обично кроз тело дојиље која узима витаминске суплементе).

Диференцијална дијагноза примарног хиперпаратироидизма и других хиперкалцемија често представља озбиљан клинички проблем, али неке основне одредбе нам омогућавају да оштро сузимо опсег могућих узрока патологије.

Пре свега, треба узети у обзир да се примарни хиперпаратироидизам карактерише неадекватним повећањем нивоа паратироидног хормона у крви (неусклађено са повишеним или горњим-нормалним нивоом екстрацелуларног калцијума). Истовремено повећање калцијума и паратироидног хормона у крви може се открити поред примарног хиперпаратироидизма код терцијарног хиперпаратироидизма и фамилијарне хипокалциурне хиперкалцемије. Међутим, секундарни и, сходно томе, накнадни терцијарни хиперпаратироидизам имају дугу историју и карактеристичну почетну патологију. Код фамилијарне хипокалциурне хиперкалцемије долази до смањења излучивања калцијума урином, фамилијарне природе болести, њеног раног почетка, високог нивоа калцијума у крви са благим повећањем паратироидног хормона у крви, што је нетипично за примарни хиперпаратироидизам.

Други облици хиперкалцемије, са изузетком изузетно ретке ектопичне секреције паратироидног хормона неуроендокриним туморима других органа, праћени су природним супресијом нивоа паратироидног хормона у крви. У случају хуморалне хиперкалцемије код малигних тумора без коштаних метастаза, у крви се може детектовати пептид сличан паратироидном хормону, док ће ниво нативног паратироидног хормона бити близу нуле.

Код бројних болести повезаних са повећаном апсорпцијом калцијума у цревима, повишени нивои 1,25(OH)2-витамина D3 у крви могу се открити у лабораторији.

Друге методе инструменталне дијагностике нам омогућавају да откријемо промене у костима, бубрезима и самим паратироидним жлездама које су карактеристичне за примарни хиперпаратироидизам, чиме се помаже у његовом разликовању од других варијанти хиперкалцемије.