Урођени имунитет

Урођени имунитет (природна, наследна, неспецифична отпорност) користи неспецифичне заштитне факторе за неутрализацију антигена, за разлику од стеченог имунитета, који штити од строго дефинисаних антигена.

Неспецифични одбрамбени фактори, будући да су филогенетски древнији, сазревају и учествују у одбрамбено-адаптивним реакцијама, испред имунолошких фактора. Они преузимају главну функцију одбране до коначног сазревања напреднијих имунолошких механизама, што је од великог значаја како код фетуса, тако и код деце првих дана и месеци живота.

Урођени имунитет обухвата присуство анатомских баријера за продирање инфекције - кожу са својим секреторним апаратом и бактерицидним компонентама секреције знојних и лојних жлезда, баријере слузокоже са мукоцилијарним клиренсом у бронхијама, цревну покретљивост и уринарни тракт. Неспецифично заштитно дејство поседују многе ћелије ткива и циркулишуће макрофаге, као и природне убице (NK) и интраепителни Т-лимфоцити. Фагоцитне ћелије које циркулишу крвљу су посебно активне у присуству опсонина и фактора комплемента. Протеини крвног серума који везују метале, лизозим, пропердин, интерферони, фибронектин, Ц-реактивни протеин и други „реактанти акутне фазе“ такође се могу класификовати као супстанце неспецифичне антиинфективне заштите.

Неспецифични заштитни фактори први реагују на антиген и учествују у формирању стеченог (специфичног) имунитета. Накнадно, урођени и стечени имунитет делују синхроно, хармонично се допуњујући и појачавајући.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Урођени имунитет и лизозим (муромидаза)

То је ензим који уништава (лизира) мукополисахариде бактеријских мембрана, посебно грам-позитивних. Садржи га сузама, пљувачки, крви, слузокожама дисајних путева, црева и у различитим ткивима органа. Код људи су леукоцити (10) и сузе (7) најбогатији лизозимом (у грамима на 1 кг телесне тежине), пљувачка (0,2) и крвна плазма (0,2) су мање богате. Лизозим игра важну улогу у локалном имунитету. Делује у сарадњи са секреторним имуноглобулинима. Висок ниво лизозима у крвном серуму доказан је већ при рођењу, што чак превазилази његов ниво код одраслих.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Пропердин

То је један од важних фактора који обезбеђују отпорност организма. Учествује у алтернативном путу активације комплементарне реакције. Садржај пропердина у тренутку рођења је низак, али буквално током прве недеље живота брзо се повећава и остаје на високом нивоу током целог детињства.

Интерферон игра главну улогу у неспецифичној заштити. Постоји их неколико, у зависности од главних ћелија произвођача. Постоје две групе интерферона: тип I (интерферон-α, интерферон-β и интерферон-ω) и тип II - интерферон-γ. Интерферони типа I су „преимуни“ интерферони који учествују у антивирусној и антитуморској заштити. Интерферон типа II (интерферон-γ) је „имуни“ интерферон који активира Т- и Б-лимфоците, макрофаге и NK ћелије.

Раније се веровало да интерферон-α („леукоцитни“ интерферон) производе мононуклеарни фагоцити. Сада је утврђено да су лимфоидне дендритичне ћелије типа DC2 углавном одговорне за синтезу овог типа. Интерферон-β, или „фибробластни“, формира протеинске структуре веома сличне интерферону-α. Интерферон-γ, или имуни интерферон, има врло мало заједничког са прва два у својој структури. Настаје (производи се) у Т-лимфоидним ћелијама (Thl и CD8+ цитотоксични лимфоцити) и NK ћелијама. Интерферони се с правом могу класификовати као неспецифични одбрамбени фактори, јер њихову индукцију може изазвати веома широк спектар и инфективних агенаса и митогена, а отпорност постигнута након индукције је такође широке неспецифичне природе.

Интерферони имају својство сузбијања репродукције заразних и онкогених вируса. Имају специфичност врсте и ниску антигенску активност. Њихово формирање у организму се обично одвија паралелно са продором вируса и појавом фебрилне реакције. Производе их ћелије првенствено погођене вирусима. Најактивнији произвођачи интерферона су леукоцити. Интерферони остварују своје дејство у интрацелуларној фази репродукције вируса. Посебно је доказано да интерферони могу блокирати формирање РНК, која је неопходна за репликацију вируса.

Поред антивирусног, интерферон делује и на интрацелуларне паразите (трахом хламидија, маларија плазмодијум, токсоплазма, микоплазма и рикецеје), а такође има заштитна својства против егзо- и ендотоксина. Ниске дозе интерферона подстичу стварање антитела, као и, донекле, активацију ћелијске везе имунитета. Интерферони појачавају фагоцитозу, значајно модификују реакције специфичног имунитета.

Способност формирања интерферона одмах након рођења је висока, али код деце узраста од 1 године се смањује, и тек са годинама постепено се повећава, достижући максимум до 12-18 година. Посебност старосне динамике формирања интерферона један је од разлога повећане подложности мале деце вирусним инфекцијама и њиховом тежем току, посебно акутним респираторним инфекцијама.

Систем комплемента

Систем комплемента се састоји од три паралелна система: класичног, алтернативног (пропердин подсистем) и лектина. Каскадна активација ових система има вишесмерну функцију. Активиране компоненте система комплемента појачавају реакције фагоцитозе и лизе бактеријских ћелија како у независном режиму неспецифичне имунолошке заштите, тако и у режиму комбинације са деловањем антиген-специфичних антитела. Систем се састоји од 20 протеинских компоненти, 5 мембранских регулаторних протеина и 7 мембранских рецептора. Неспецифична активација класичног пута се одвија под утицајем Ц-реактивног протеина и ензима сличних трипсину, алтернативни пут се активира ендотоксинима и гљивичним антигенима. Лектински пут активације покреће протеин који везује манозу - крвни лектин сличан структури компоненти комплемента C1q. Контакт микробне површине манозе са крвним лектином доводи до формирања Ц3 конвертазе (C4β2a) путем класичног пута активације система комплемента. Систем комплемента се главно формира између 8. и 15. недеље гестације, али чак и до рођења укупан садржај комплемента у крви из пупчане врпце је само половина његовог садржаја у крви мајке. Компоненте C2 и C4 синтетишу макрофаги, C3 и C4 у јетри, плућима и перитонеалним ћелијама, C1 и C5 у цревима, а инхибитор C у јетри.

Протеини система комплемента способни су да развију каскадне реакције међусобне активације, приближно аналогне каскадним реакцијама у протеинима система коагулације крви, у систему фибринолизе или кининогенезе. Главни учесници класичног пута активације означени су као „компоненте“ система – словом „C“; учесници алтернативног пута активације називају се „фактори“. Коначно, издваја се група регулаторних протеина система комплемента.

Компоненте, фактори и регулаторни протеини система комплемента у серуму

Комплементарне компоненте	Количина, мг/л
Компоненте класичног пута:
	70
C1q	34
C1r	31
Ц4	600
Ц2	25
СЗ	1200
Алтернативни фактори путање:
Пропердин	25
Фактор Б	1
Фактор Д	1
Комплекс за напад на мембрану:
Ц5	85
Ц6	75
Ц7	55
Ц8	55
Ц9	60
Регулаторни протеини:
C1 инхибитор	180
Фактор Х	500
Фактор I	34

Прва компонента комплемента обухвата три подкомпоненте: C1q, C1r и Cβ. Компоненте комплемента су присутне у крви као прекурсори који се не комбинују са слободним антигенима и антителима. Интеракција између C1q и агрегираних имуноглобулина B или M (комплекс антиген + антитело) покреће активацију класичног пута реакције комплемента. Други систем активације комплемента је алтернативни пут, који се заснива на пропердину.

Као резултат активације целог система комплемента, манифестује се његово цитолитичко дејство. У завршној фази активације система комплемента, формира се мембрански нападачки комплекс, који се састоји од компоненти комплемента. Мембрански нападачки комплекс продире у ћелијску мембрану, формирајући канале пречника 10 nm. Заједно са цитолитичким компонентама, C3a и C5a су анафилатоксини, јер изазивају ослобађање хистамина од стране мастоцита и појачавају неутрофилну хемотаксију, а C3c појачава фагоцитозу ћелија оптерећених комплементом. Алтернативни пут за активацију система комплемента обезбеђује елиминацију вируса и измењених еритроцита из организма.

Систем комплемента има заштитну функцију, али може допринети и оштећењу сопствених ткива тела, на пример, код гломерулонефритиса, системског еритематозног лупуса, миокардитиса итд. Укупна активност комплемента се изражава у хемолитичким јединицама. Активност система комплемента код новорођенчади је ниска и, према неким подацима, износи око 50% активности код одраслих (ово се односи на Ц1, Ц2, Ц3, Ц4). Међутим, у првој недељи живота садржај комплемента у крвном серуму брзо расте, а од узраста од 1 месеца се не разликује од оног код одраслих.

Тренутно је описан низ болести које се заснивају на генетски одређеном недостатку различитих компоненти комплемента. Наслеђивање је најчешће аутозомно рецесивно (C1r, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C3β-инхибитор); само је недостатак C1-инхибитора аутозомно доминантан.

Недостатак C1 инхибитора клинички се манифестује ангиоедемом, који је обично безболан. По правилу, нема црвенила коже. Ако је едем локализован у гркљану, може изазвати респираторну инсуфицијенцију услед опструкције. Ако се слична слика јави у цревима (обично у танком цреву), пацијент доживљава бол, повраћање (често са жучи), честе воденасте столице. Код недостатка C1r, C2, C4, C5 јављају се клиничке манифестације карактеристичне за системски еритематозни лупус (СЛЕ синдром), хеморагични васкулитис (Шенлајн-Хенохова болест), полимиозитис, артритис. Смањење садржаја C3, C6 манифестује се рекурентним гнојним инфекцијама, укључујући упалу плућа, сепсу, отитис.

У наставку ћемо размотрити структуре ризика различитих болести повезаних са недостатком фактора, компоненти или регулаторних протеина система комплемента.

Фагоцитоза и природни имунитет

Теорија фагоцитозе повезана је са именом И. И. Мечникова. Филогенетски, фагоцитоза је једна од најстаријих реакција одбране организма. У процесу еволуције, фагоцитна реакција је постала знатно сложенија и усавршенија. Фагоцитоза је очигледно рани одбрамбени механизам фетуса. Неспецифични имунитетски систем представљају фагоцити, циркулишући (полиморфонуклеарни леукоцити, моноцити, еозинофили), као и фиксирани у ткивима (макрофаги, ћелије слезине, звездасти ретикулоендотелиоцити јетре, алвеоларни макрофаги плућа, макрофаги лимфних чворова, микроглијалне ћелије мозга). Ћелије овог система се јављају у релативно раној фази развоја фетуса - од 6. до 12. недеље гестације.

Прави се разлика између микрофага и макрофага. Микрофаги су неутрофили, а макрофаги су велике мононуклеарне ћелије, било фиксне ткивне или циркулишуће, сродне моноцитима. Макрофагна реакција се код фетуса формира нешто касније.

Леукоцити са полиморфним једрима имају време полураспада од само 6-10 сати. Њихова функција је да хватају и интрацелуларно варе пиогене бактерије, неке гљивице и имуне комплексе. Међутим, да би се ова функција спровела, неопходан је читав комплекс фактора који регулишу и „воде“ или усмеравају миграцију полиморфонуклеарних леукоцита. Овај комплекс укључује адхезионе молекуле: селектине, интегрине и хемокине. Сам процес уништавања микроорганизама се спроводи укључивањем оксидазних система, укључујући супероксиде и пероксиде, као и хидролитичке ензиме гранула: лизозим и мијелопероксидазу. Кратки пептиди названи „дефензини“ такође играју важну улогу. Њихов молекул се састоји од 29-42 аминокиселине. Дефензини доприносе нарушавању интегритета мембрана бактеријских ћелија и неких гљивица.

Током феталног периода, па чак и оних добијених из периферне крви пупчане врпце, леукоцити новорођенчади имају низак капацитет за фагоцитозу и ниску покретљивост.

Ако је апсорпциони капацитет фагоцита код новорођенчади довољно развијен, онда завршна фаза фагоцитозе још није савршена и формира се у каснијој фази (после 2-6 месеци). Ово се првенствено односи на патогене микроорганизме. Код деце првих 6 месеци живота, садржај неензимских катјонских протеина који учествују у завршној фази фагоцитозе је низак (1,09+0,02), затим се повећава (1,57±0,05). Катјонски протеини укључују лизозим, лактоферин, мијелопероксидазу итд. Током живота, проценат фагоцитозе, почев од 1. месеца живота, благо флуктуира, износећи око 40. Испоставило се да пнеумококе, Klebsiella pneumoniae, Haemophilus influenzae нису подложни фагоцитози, што вероватно објашњава већу учесталост упале плућа код деце, посебно у раном узрасту, са њеним тежим током, често дајући компликације (уништавање плућа). Поред тога, утврђено је да стафилококе и гонококе чак задржавају способност размножавања у протоплазми фагоцита. Истовремено, фагоцитоза је веома ефикасан механизам антиинфективне заштите. Ова ефикасност је такође одређена великим апсолутним бројем и ткивних и циркулишућих макрофага и микрофага. Коштана срж производи до (1...3)x1010 ^{неутрофила} дневно, њихов пуни период сазревања је око 2 недеље. Током инфекције, производња неутрофилних леукоцита може значајно да се повећа, а период сазревања може да се смањи. Поред тога, инфекција доводи до „регрутовања“ леукоцита депонованих у коштаној сржи, чији је број 10-13 пута већи него у циркулишућој крви. Активност стимулисаног неутрофила се манифестује у реорганизацији процеса метаболизма, миграције, адхезије, ослобађања наелектрисања кратколанчаних протеина - дефензина, спровођењу кисеоничне „експлозије“, апсорпције објекта, формирања дигестивне вакуоле (фагозома) и секреторне дегранулације. Активност фагоцитозе повећава ефекат опсонизације, у којој кооперативно учествују сам фагоцит, објекат фагоцитозе и протеини са опсонизационим својствима. Улогу потоњих могу обављати имуноглобулин Г, Ц3, Ц-реактивни протеин и други протеини „акутне фазе“ - хаптоглобин, фибронектин, кисели α-гликопротеин, α2-макроглобулин. Опсонизациона улога фактора Х система комплемента је веома важна. Недостатак овог фактора повезан је са недовољном ефикасношћу фагоцитне заштите код новорођенчади. Васкуларни ендотел такође игра значајну улогу у регулацији реакција фагоцитозе. Молекули адхезије делују као регулатори његовог учешћа у овом процесу: селектини, интегрини и хемокини.

Дугоживући ткивни макрофаги изведени из моноцита активирају се првенствено интерфероном-γ и Т-лимфоцитима. Потоњи реагују са унакрсним антигеном CD40 фагоцитне мембране, што доводи до експресије синтезе азот-оксида, молекула CD80 и CD86 и производње интерлеукина 12. Ови ланци су неопходни за презентацију антигена у ланцу формирања специфичног ћелијског имунитета. Стога се тренутно систем фагоцитозе не може сматрати само еволутивно примитивном линијом примарне неспецифичне заштите.

Деца могу имати примарне и секундарне поремећаје фагоцитозе. Примарни поремећаји могу утицати и на микрофаге (неутрофиле) и на макрофаге (мононуклеарне ћелије). Могу се преносити са генерације на генерацију, односно наследити. Пренос поремећаја фагоцитне реакције може бити повезан са X хромозомом (хронична грануломатозна болест) или аутозомно, чешће рецесивног типа, што се манифестује смањењем бактерицидних својстава крви.

Обично се поремећаји фагоцитних реакција манифестују увећаним лимфним чворовима, честим инфекцијама коже и плућа, остеомијелитисом, хепатоспленомегалијом итд. У овом случају, деца су посебно подложна болестима изазваним Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Candida albicans (дрозд).

Проучавање релативног и апсолутног броја морфолошких карактеристика фагоцитних ћелија, цитохемијских карактеристика - активности мијелопероксидазе, глукоза-6-фосфат дехидрогеназе и функционалних карактеристика (на пример, мобилности микро- и макрофага) може бити аргумент за претпоставку да је патолошки процес заснован на поремећају фагоцитозе. Секундарни поремећај фагоцитозе, по правилу, стечене природе, развија се на позадини лечења лековима, на пример, дуготрајне употребе цитостатских лекова. И примарни и секундарни поремећаји фагоцитозе могу се дефинисати као преовлађујући поремећаји хемотаксије, адхезије, интрацелуларног цепања објекта. Наследни или стечени након тешких болести или интоксикација поремећаји фагоцитозног система могу одредити повећање учесталости неких болести и особеност њихових клиничких манифестација.