Специфични имунитет: развој и успостављање

Специфичне имунолошке реакције врши имуни систем тела, који се састоји од централних и периферних органа имуногенезе. Специфични имунитет при излагању одређеном антигену спроводе Т- и Б-лимфоцити. Интраутерини период показује интензивну динамику сазревања лимфоидног система.

Секвенцијална промена различитих фаза сазревања ћелија Б- и Т-система може се контролисати имунолошким маркерима одговарајућих фаза сазревања или диференцијације.

Маркери диференцијације ћелија укључених у имуни одговор

CD маркер	Тип ћелије која носи маркер	Функција
CD1	Т-лимфоцит	Учешће у презентацији антигена
ЦД2	Т-лимфоцит	Адхезија цитотоксичних Т-лимфоцита на ендотел, на епителне ћелије тимуса
СДЗ	Т-лимфоцит	Провођење сигнала активације Т-ћелија, маркер већине зрелих Т-лимфоцита
CD4	Т-лимфоцит	Корецептор за TCR, маркер Т-хелпер ћелија
ЦД8	Т-лимфоцит	Сазревање и селекција лимфоцита ограничених ГЦС-ом у тимусу, маркер цитотоксичних Т-лимфоцита
CD25	Т-, Б-, НК-ћелије, тимоцити, макрофаги	Индукција активности и пролиферације Т и Б лимфоцита, природних убица, тимоцита и макрофага, α-подјединице рецептора за IL-2
CD28	Т-лимфоцит	TCR-независан костимулаторни сигнални молекул
CD30	Т-лимфоцит	Спровођење сигнала за покретање апоптозе Т-лимфоцита
CD5	Т и Б лимфоцити	Специфично за аутоимуне болести
ЦД9	Б-лимфоцит	Присутан на пре-Б ћелијама, одговоран за агрегацију и активацију тромбоцита
CD19, 20, 21	Б-лимфоцит	Регулација активације и пролиферације Б-лимфоцита
ЦД22	Б-лимфоцит	Одговоран за адхезију на еритроците, Т и Б лимфоците, моноците и неутрофиле
ЦД40	Б-лимфоцит	Активација, пролиферација и диференцијација Б-ћелија
ЦД16	Природни убица	Активација антиген-зависне комплемент-посредоване цитотоксичности и производње цитокина
CD56	Природни убица	Активација цитотоксичности и производње цитокина
CD94	Природни убица	Инхибиција/активација цитотоксичности природних ћелија убица
CD11α CD18	Моноцитни гранулоцит	Адхезија леукоцита на ендотел и леукоцита на леукоцит
CD11β CD18	Моноцитни гранулоцит	Адхезија моноцита и неутрофила на ендотел, опсонизација честица везаних за комплемент
C11c CD18tov	Моноцитни гранулоцит	Адхезија моноцита и гранулоцита на ендотел, фагоцитни рецептор у упали
CD45	Гранулоцит	Рецептор за тирозин фосфатазу
CD64	Макрофаги	Активација макрофага
CD34	Матичне ћелије или прогениторске ћелије које формирају колоније	Везање лимфоцитног Л-селектина за ендотел, везивање матичних ћелија за строму коштане сржи

Маркери диференцијације Б-лимфоцита

Про/пре-Б-1 ћелија	Велика ћелија пре Б-97-Н	Мала ћелија пре Б-97-II	Незреле Б ћелије	Зреле Б ћелије
CD34	ЦД40	ЦД40	CD21	ЦД40
ЦД40	CD43		ЦД22	ЦД19
CD43	ЦД19		ЦД80	ЦД20
Б220			CD86
CD25			CD54
			CD79

Маркери диференцијације Т-лимфоцита

Про-Т ћелије ТХ	Пре-Т ћелије	Незреле TN T ћелије	ДП ћелије	Зрело
CD25	CD25	CDZeu	СДЗ	CD4
CD44	CDZeu	CD4	CD4+, 8+	ЦД8
CD117	CD4-	ЦД8	CD4	СДЗ
C3-	CD8-	CD117	ЦД8	CD4
C4-	CD117			ЦД8
CD8"
ТКП-β
Преуређивање

Развој свих система и неспецифичног и специфичног имунитета, првенствено ћелијског, почиње око 2-3 недеље, када се формирају мултипотентне матичне ћелије. Заједничка матична ћелија-претходница свих субпопулација лимфоцита, неутрофилних леукоцита и моноцита може се идентификовати као CD34+ Т-ћелија.

Т-прекурсори пролазе кроз циклус сазревања у тимусу и тамо се подвргавају процесима негативне и позитивне селекције, чији је резултат елиминација више од 90% лимфоидних ћелија које су потенцијално опасне за организам у смислу ризика од развоја аутоимуних реакција. Ћелије које преостају након селекције мигрирају и насељавају лимфне чворове, слезину и групне лимфне фоликуле.

У 3. месецу већ се примећује позитивна реакција бласт трансформације на фитохемаглутинин, што се поклапа са поделом тимусне жлезде на кортекс и медуларни део. До 9.-15. недеље живота појављују се знаци функционисања ћелијског имунитета. Реакција преосетљивости одложеног типа формира се у каснијим фазама интраутериног развоја и достиже своје највеће функционисање након рођења - до краја прве године живота.

Примарни лимфоидни орган, тимус, поставља се око 6 недеља и коначно хистоморфолошки сазрева до гестацијске старости од око 3 месеца. Од 6 недеља, HLA антигени почињу да се типизирају код фетуса. То значи да већ од овог периода фетус постаје „имунолошка личност“ са својим индивидуалним антигенским конституционалним „портретом“ и многим конституционалним карактеристикама у свим реакцијама имуног система. Од 8.-9. недеље, у тимусу се појављују мали лимфоцити. Они се препознају као потомци лимфоидних ћелија које су прво мигрирале из жуманчане кесе, а касније из јетре или коштане сржи. Затим долази до интензивног повећања броја лимфоцита у периферној крви фетуса - од 1000 у 1 мм3 ^у 12. недељи до 10.000 у 1 мм3 ^до 20.-25. недеље.

Под утицајем хуморалних стимулатора и делимично локалног микроокружења, Т-лимфоцити могу преузети функције цитотоксичних ћелија, помоћника, супресора и ћелија меморије. До рођења, апсолутни број Т-лимфоцита код детета је већи него код одрасле особе, и функционално је овај систем прилично способан, иако су многе карактеристике функције Т-лимфоцита на нижем нивоу него код старије деце и одраслих. Имају ослабљену способност производње интерлеукина 4 и 5, интерферона-γ, а антиген CD40β, који је неопходан за организовање интеракције Т- и Б-система у имуном одговору, је слабо изражен.

Карактеристике имуног одговора су у великој мери одређене способношћу укључених ћелија да производе хуморалне комуникационе супстанце и регулишу цитокине или интерлеукине. Неколико десетина таквих информационих и регулаторних молекула је већ идентификовано и квантитативно проучено у научним истраживањима. У клиничкој имунологији, највећи значај се придаје идентификацији 10-15 биолошки активних супстанци ове групе.

Рано морфолошко и функционално сазревање тимусне жлезде поклапа се са напредним развојем Т-ћелијског система. Описане су реакције одбацивања трансплантата, почев од 12. недеље гестације. До тренутка рођења, лимфоидно ткиво тимусне жлезде већ има значајне димензије.

Прве периферне лимфне жлезде се формирају почев од 3. месеца гестације, али њихово „насељавање“ лимфоидним елементима се дешава током следећег (4.) месеца. Лимфни чворови и формације гастроинтестиналног тракта формирају се тек после 21. недеље гестације.

Диференцијација Б ћелија такође почиње у јетри или коштаној сржи, и постоји блиска веза ове диференцијације са Брутоновим тирозин киназним геном. У одсуству овог гена, диференцијација је немогућа и дете ће патити од агамаглобулинемије. Током диференцијације Б лимфоцита долази до делецијске рекомбинације са имуноглобулинским генима. Ово омогућава Б ћелијама да презентују структуру имуноглобулина М на својој површини и, као резултат тога, мигрирају и репопулирају у слезини и лимфним чворовима. Током дугог периода интраутериног развоја, доминантне Б ћелије у јетри и периферној крви остају пре-Б лимфоцити, који садрже тешке М глобулинске ланце у својој цитоплазми, али не носе површинске рецепторе за имуноглобулине. Број ових ћелија значајно се смањује до рођења. Трансформација пре-Б ћелија у ћелије способне да производе имуноглобулине врши се под утицајем тимусних фактора. За коначно сазревање Б ћелија са могућношћу њихове трансформације у плазма ћелије, неопходно је учешће непосредног микроокружења, тј. стромалних елемената лимфних чворова, групних лимфних фоликула црева и слезине.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Специфични имунитет и интерлеукини

Интерлеукин	Извор образовања	Функције
ИЛ-1	Макрофаги, дендритичне ћелије, фибробласти, NK ћелије, ендотелне ћелије	Убрзање презентације антигена, стимулише производњу IL-2 од стране Тх ћелија, сазревање Б лимфоцита, проинфламаторно и пирогено дејство
ИЛ-2	Активирани Т лимфоцити (претежно Th1)	Фактор раста за Т и Б лимфоците, активира диференцијацију Тх и цитотоксичних Т лимфоцита, стимулише НК ћелије и синтезу Иг од стране Б лимфоцита
ИЛ-3	Т ћелије и матичне ћелије	Фактор раста плазма ћелија, фактор стимулације мултиколонија
ИЛ-4	Тх2 ћелије, мастоцити	Диференцијација Th0 у Th2 ћелије, B-диференцијација, убрзање синтезе IgE, раст плазма ћелија, сузбија формирање цитотоксичних лимфоцита и NK ћелија, сузбија формирање интерферона-γ
ИЛ-5	Тх2 ћелије	Убрзање синтезе имуноглобулина, посебно IgA, убрзање производње еозинофила
ИЛ-6	Т и Б лимфоцити, макрофаги, фибробласти, ендотелне ћелије	Убрзање синтезе имуноглобулина, стимулише пролиферацију Б-лимфоцита, фактор раста хепатоцита, антивирусну заштиту
ИЛ-7	Стромалне ћелије, фибробласти, ендотелне ћелије, Т лимфоцити, ћелије коштане сржи	Убрзање раста пре-Т и пре-Б ћелија
ИЛ-8	Т ћелије, макрофаги, ендотелне ћелије, фибробласти, хепатоцити	Активација неутрофила, хемоатрактант за лимфоците, неутрофиле, макрофаге и еозинофиле
ИЛ-9	Тх2 ћелије	Синергизам са ИЛ-4 у повећању синтезе ИгЕ, расту плазма ћелија, стимулише пролиферацију Т-лимфоцита и базофила
ИЛ-10	Th0 и Th2 ћелије, CD8+, макрофаги, дендритичне ћелије	Фактор који инхибира синтезу проинфламаторних цитокина, сузбијајући функције макрофага, убрзавајући раст Б-лимфоцита и мастоцита
ИЛ-12	Макрофаги, неутрофили, Б лимфоцити и дендритичне ћелије	Стимулација природних убица, сазревање цитотоксичности лимфоцита, стимулише раст и диференцијацију ТМ- у Тх1 ћелије, инхибира синтезу ИгЕ, проинфламаторног цитокина
ИЛ-13	Тх2 ћелије и мастоцити	Убрзање синтезе IgE, убрзање раста B-лимфоцита, инхибиција активације макрофага
ИЛ-14	Т и Б лимфоцити	Смањује производњу имуноглобулина, повећава пролиферацију Б-лимфоцита
ИЛ-15	Моноцити и епителне ћелије	Фактор раста за Т-лимфоците, активира диференцијацију Т- и цитотоксичних Т-лимфоцита, стимулише НК-ћелије и синтезу Иг од стране Б-лимфоцита
ИЛ-16	Еозинофили, CD8+, мастоцити	Активира хемотаксију Т ћелија, еозинофила и моноцита
ИЛ-17	Меморијске Т ћелије и НК ћелије	Појачава производњу IL-6, IL-8, појачава експресију ICAM-1, стимулише активност фибробласта
ИЛ-18	Макрофаги	Убрзање синтезе интерферона-γ
ИЛ-19	Моноцити	IL-10 хомолог
ИЛ-20	Кератиноцити	Учествује у упали коже код псоријазе
ИЛ-21	Т лимфоцити и мастоцити	Појачава пролиферацију Т, Б лимфоцита и НК ћелија
ИЛ-22	Т-лимфоцити	IL-10 хомолог
ИЛ-23	Активиране дендритичне ћелије	Повећава пролиферацију CD4+ меморијских Т-лимфоцита и стимулише производњу интерферона-γ
ИЛ-24	Активирани моноцити, Т лимфоцити	IL-10 хомолог
ИЛ-25	Стромалне ћелије коштане сржи	Повећава производњу Тх2 цитокина
ИЛ-26	Активирани моноцити, Т лимфоцити, НК ћелије	IL-10 хомолог
Интерферон-γ	Т ћелије	Активација макрофага, инхибиција синтезе IgE, антивирусна активност
Фактор туморске некрозе	Моноцити, макрофаги, Т и Б лимфоцити, неутрофили, НК ћелије, ендотелне ћелије	Индукује синтезу ИЛ-1 и ИЛ-6 од стране макрофага, формирање протеина акутне фазе, стимулише ангиогенезу, индукује апоптозу, хеморагичну некрозу тумора
Хемокини (RANTES, MIP, MCP)	Т ћелије, ендотел	Хемоатрактант (хемокин) за моноците, еозинофиле, Т-ћелије

Релативно зрели Б-лимфоцити се идентификују по присуству имуноглобулинских антигенских рецептора на њиховој површини. У јетри, такве ћелије почињу да се детектују након 8 недеља. У почетку су то рецептори за имуноглобулине Г и М, касније - за А. После 20. недеље, ћелије са рецепторима се већ детектују у слезини и периферној крви.

Способност производње антитела од стране самих ћелија Б-система потврђена је код фетуса почев од 11-12. недеље. Најраније фетус стиче способност да формира имуноглобулин М (од 3. месеца), нешто касније имуноглобулин Б (од 5. месеца) и имуноглобулин А (од 7. месеца). Време синтезе имуноглобулина Д у пренаталном периоду није довољно проучено. Сопствена производња имуноглобулина Е код фетуса се детектује од 11. недеље у плућима и јетри, а од 21. недеље - у слезини. Много лимфоцита који носе имуноглобулин Е налази се у крви пупчане врпце, али је садржај самог имуноглобулина Е веома низак. До 37. недеље гестацијске старости није већи од 0,5 ИУ/мл. У доби од 38 недеља, имуноглобулин Е се одређује код 20% новорођенчади, а после 40. недеље - код 34%.

Генерално, синтеза имуноглобулина током интраутериног развоја је веома ограничена и појачава се само стимулацијом антигеном (на пример, интраутерином инфекцијом). Хуморални имуни одговор фетуса и новорођенчета значајно се разликује од одговора старијег детета или одрасле особе, како квалитативно тако и квантитативно.

Истовремено, током периода интраутериног развоја, неки мајчински имуноглобулини се трансплацентално преносе на фетус. Међу њима, имуноглобулин Б има ову способност. Пренос мајчиног имуноглобулина М на фетус је могућ само због повећане пропустљивости плаценте. По правилу, ово се примећује само код гинеколошких болести мајке, на пример, код ендометритиса. Друге класе мајчиних имуноглобулина (А, Е, Д) се не преносе трансплацентално.

Присуство селективног транспорта мајчиног имуноглобулина Б кроз плаценту може се сматрати значајним фактором у перинаталној адаптацији. Ова транзиција почиње након 12. недеље гестације и повећава се са њеним трајањем. Веома је важно да дете од мајке добије широк спектар специфичних антитела, како антибактеријских тако и антивирусних, усмерених на заштиту од низа патогена са којима се његова мајка сусрела и који су важни у локалном окружењу. Транзиција имуноглобулина Б2 кроз плаценту је посебно лака.

Очигледно је да је могућ обрнути прелаз феталних имуноглобулина, па чак и лимфоцита детета у крв мајке, иако у безначајној количини, што ствара ризик од њене имунизације на алоантигене феталних имуноглобулина. Сматра се да овај механизам може бити важан у формирању механизма сузбијања синтезе алоантигена од стране фетуса. Имунодепресија жене и међусобна имунолошка толеранција током трудноће су еволутивно развијене адаптације које омогућавају, упркос антигенској разлици између мајке и фетуса, да се обезбеди нормалан ток трудноће и рађање деце на време.

Након рођења, однос Т- и Б-ћелија у крви новорођенчади значајно флуктуира. Садржај Т- и Б-лимфоцита у периферној крви новорођенчади је већи, а смањује се са годинама. Такође је вредна пажње израженија реакција бластне трансформације - и спонтана и стимулисана фитохемаглутинином. Међутим, у функционалном погледу, лимфоцити су мање активни, што се објашњава, с једне стране, имунодепресијом супстанцама пренетим из тела жене током трудноће, а с друге стране, одсуством антигене стимулације фетуса у материци. Доказ за овај други став је повећање садржаја имуноглобулина А и, у мањој мери, имуноглобулина М код новорођенчади која су имала интраутерину инфекцију или од ње пате.

Веома сложен механизам диференцијације и „учења“ представљен је у селекцији клонова способних да производе антитела на факторе нормалног станишта, или у активном продужавању реакција ове врсте. Можемо говорити о перинаталним аспектима формирања алергене толеранције или алергијске предиспозиције (атопијске дијатезе). Развој толеранције на алергене (атопене) у интраутерином периоду одвија се под утицајем самих алергена, лако продирући кроз плацентну баријеру, али углавном - кроз продор имуних комплекса алерген-антитело. Немогућност алергена и имуних комплекса да изазову толеранцију често постаје узрок интраутерине сензибилизације. Последњих деценија дошло је до широке распрострањености алергија на храну, а значај интраутерине сензибилизације је убедљиво потврђен.

Током развоја алергијске реактивности, карактеристике првих „контаката“ имуног система са антигенима или алергенима спољашње средине могу имати могући и значајан утицај. Откривено је да већ у првим сатима живота, упознавање са антигенима повезаним са компетенцијом ланаца одговора који потичу од цитокина једне од Т-хелпер субпопулација - Тх1 или Тх2, може бити одлучујуће у погледу каснијег развоја атопијске дијатезе. Доминација производње Тх2 на крају интраутериног живота је адаптивне природе и усмерена је на заштиту плаценте од потенцијалне Тх токсичности. Ова доминација може трајати неко време након рођења. Током овог периода, примећује се феномен „отвореног прозора“ за спољашњу сензибилизацију и покретање стереотипа за реакције атопијске реактивности. Према прелиминарним подацима, заштита детета од контакта са атопенима или конкурентног излагања антигенима који укључују Тх-хелпер популације може постати пример „организованог раног искуства“ за имунокомпетентни систем, што доводи до најефикасније превенције алергијских болести.

Такође постоје довољни докази о значају специфичних алергена који утичу на новорођенче у првим сатима и данима живота. Последица таквог „раног искуства“ или упознавања са алергеном може бити успостављање клинички значајне сензибилизације са њеним откривањем након много година живота. У сложеном имунолошком реструктурирању примарне адаптације новорођенчета, улога другог учесника или механизма адаптације је еволутивно одређена - то су особености исхране новорођенчета, посебне функције мајчиног колострума и млека од самих првих сати постнаталног живота.