Шта изазива хепатоцелуларни карцином?

Постоји много познатих канцерогена који могу изазвати туморе код животиња у експериментима, али њихова улога у развоју тумора код људи није утврђена. Такви канцерогени укључују бета-диметиламиноазобензен (жута боја), нитрозамине, афлатоксин и алкалоиде амброзије.

Процес канцерогенезе од почетка до прогресије и развоја клиничких манифестација има много фаза. Канцероген се везује за ДНК ковалентним везама. Развој рака зависи од способности ћелија домаћина да поправе ДНК или од толеранције на канцерогенезу.

Удружење са цирозом јетре

Цироза, без обзира на њену етиологију, може се сматрати преканцерозним стањем. Нодуларна хиперплазија прогресира до рака. Дисплазија хепатоцита, која се манифестује повећањем њихове величине, нуклеарним полиморфизмом и присуством вишеједарних ћелија, погађа групе ћелија или целе чворове и може бити међуфаза развоја тумора. Дисплазија се налази код 60% пацијената са хепатоцелуларним карциномом на позадини цирозе јетре и само код 10% пацијената са хепатоцелуларним карциномом без цирозе. Код цирозе са високом пролиферативном активношћу хепатоцита, постоји већи ризик од рака јетре. Поред тога, канцерогенеза може бити повезана са генетским дефектом одређеног клона ћелија.

Примарни тумори јетре

	Бенигни	Малигни
Хепатоцелуларни	Аденом	Хепатоцелуларни карцином Фиброламеларни карцином Хепатобластом
Билијарни	Аденом Цистаденом Папиломатоза	Холангиокарцином Мешовити хепатични холангиоцелуларни карцином Цистаденокарцином
Мезодермални	Хемангиом	Ангиосарком (хемангиоендотелиом) Епителиоидни хемангиоендотелиом Сарком
Други	Мезенхимал хамартом Липома Фиброма

Преваленција примарног рака јетре широм света

Географско подручје	Учесталост на 100.000 мушкараца годишње
Група 1
Мозамбик	98,2
Кина	17,0
Јужна Африка	14.2
Хаваји	7.2
Нигерија	5,9
Сингапур	5,5
Уганда	5,5

Група 2
Јапан	4.6
Данска	3.4
Група 3
Енглеска и Велс	3.0
САД	2,7
Чиле	2.6
Шведска	2.6
Исланд	2,5
Јамајка	2,3
Порторико	2.1
Колумбија	2.0
Југославија	1,9

У једној студији са 1073 пацијента са хепатоцелуларним карциномом, 658 (61,3%) је такође имало цирозу. Међутим, 30% афричких пацијената са хепатоцелуларним карциномом повезаним са хепатитисом Б није имало цирозу. У Великој Британији, приближно 30% пацијената са хепатоцелуларним карциномом није развило цирозу; преживљавање у овој групи пацијената је било релативно високо.

Постоје значајне географске разлике у учесталости рака међу пацијентима са цирозом. Учесталост ове комбинације је посебно висока у Јужној Африци и Индонезији, где се рак развија код више од 30% пацијената са цирозом, док је у Индији, Великој Британији и Северној Америци учесталост цирозе и рака јетре приближно 10-20%.

Веза са вирусима

Код вирусних болести јетре, хепатоцелуларни карцином се развија на позадини хроничног хепатитиса и цирозе. Скоро сви пацијенти са хепатоцелуларним карциномом повезаним са вирусом имају истовремену цирозу. Некроза и повећана митотска активност хепатоцита доприносе развоју регенеративних чворова, што под одређеним условима доводи до дисплазије хепатоцита и развоја рака. Иако у већини случајева раку претходи нодуларна регенерација и цироза, тумор се може развити и без истовремене цирозе. У таквим случајевима, по аналогији са хроничним хепатитисом мрмота (узрокованим представником породице хепаднавируса, који је близак вирусу хепатитиса Б), некроза и упала су неопходни услови за развој рака.

Веза са вирусом хепатитиса Б

Према светској статистици, преваленција носилаштва ХБВ-а је у корелацији са инциденцом хепатоцелуларног карцинома. Највећа инциденца хепатоцелуларног карцинома примећена је у земљама са највећим бројем носилаца ХБВ-а. Показано је да је ризик од хепатоцелуларног карцинома код носилаца ХБВ-а већи него у популацији. Етиолошка улога других представника породице хепаднавируса, као што је вирус хепатитиса мрмота, доказана је у развоју хепатоцелуларног карцинома. ХБВ ДНК се налази у ткиву хепатоцелуларног карцинома.

Канцерогенеза је вишестепени процес који укључује и вирус и организам домаћина. Крајњи резултат овог процеса је дезорганизација и реструктурирање ДНК хепатоцита. Код хепатитиса Б, вирус се интегрише у хромозомску ДНК домаћина, али молекуларни механизам канцерогеног дејства HBV остаје нејасан. Интеграцију прате хромозомске делеције и транслокације које утичу на раст и диференцијацију ћелија (инсерциона мутагенеза). Међутим, делеције не одговарају местима интеграције вирусне ДНК, а у 15% случајева рака, секвенце вирусног генома нису детектоване у туморском ткиву. Показано је да интеграцију HBV ДНК у геном домаћина не прати ни повећана експресија специфичног протоонкогена ни делеције специфичног региона генома који носи потенцијални антионкоген. Природа интеграције у геном ћелије домаћина није константна, а вирусни геном код различитих пацијената може се интегрисати у различите регионе ДНК туморских ћелија.

ХБВ Кс-антиген се сматра трансактиватором, повећавајући брзину транскрипције онкогена.

Пре-С протеин омотача HBV вируса може се акумулирати у довољно токсичним количинама да изазове развој тумора. Повећана производња пре-С протеина HBV вируса код трансгених мишева доводи до тешке упале и регенерације јетре са накнадним развојем тумора. Дисрегулација експресије протеина омотача HBV вируса може бити резултат интеграције у ДНК ћелије домаћина.

Интеграција HBV ДНК доводи до транслокације гена супресора тумора на хромозому 17. Стога, гени супресора тумора, као што је онкоген p53 на хромозому 17, могу играти важну улогу у HBV-зависној хепатокарциногенези. Трансформишући фактор раста-α (TGF-α) је прекомерно експресован код 80% пацијената са хепатоцелуларним карциномом. Може деловати као кофактор. Хистохемијске студије показују да је TGF-α локализован у истим хепатоцитима као и HBsAg, али је одсутан из туморских ћелија.

Најзначајније преканцерозно стање је хронични хепатитис Б са исходом у цирозу. ХБВ доводи до развоја рака кроз интеграцију, трансактивацију, мутације гена супресора тумора и повећање нивоа ТГФ-а.

Код носилаца HBsAg инфицираних HDV-ом, хепатоцелуларни карцином је ређи, вероватно због супресивног дејства HDV-а.

Веза са вирусом хепатитиса Ц

Постоји јасна веза између инциденције HCV инфекције и преваленције хепатоцелуларног карцинома. У Јапану, анти-HCV антитела се детектују у серуму већине пацијената са хепатоцелуларним карциномом, а приближно половина случајева има историју трансфузије крви. Јасна корелација између инциденције хепатоцелуларног карцинома и HCV је такође примећена у Италији, Шпанији, Јужној Африци и Сједињеним Државама. Улога HCV у развоју хепатоцелуларног карцинома је мала у регионима ендемским за HBV инфекцију, као што је Хонг Конг. На резултате епидемиолошких студија утицало је увођење прецизнијих дијагностичких метода за HCV инфекцију него што су тестови прве генерације. Тако је инциденца HCV инфекције код хепатоцелуларног карцинома у Јужној Африци била 19,5% уместо 46,1%. У Сједињеним Државама, 43% пацијената са хепатоцелуларним карциномом (HBsAg-негативни) имају анти-HCV детектована коришћењем тест система друге генерације или HCV РНК у серуму и јетри. Чини се да HCV игра важнију етиолошку улогу у развоју хепатоцелуларног карцинома него HBV. Учесталост хепатоцелуларног карцинома код пацијената са анти-HCV је 4 пута већа него код носилаца HBsAg. Развој хепатоцелуларног карцинома код HCV инфекције не зависи од генотипа вируса.

Ниска инциденца хепатоцелуларног карцинома повезаног са HCV-ом у Сједињеним Државама у поређењу са Јапаном повезана је са старошћу пацијената. Хепатоцелуларни карцином се развија тек 10-29 година након инфекције. У Јапану се HCV инфекција вероватно јављала углавном у раном детињству путем ињекција коришћењем нестерилних шприцева. Американци су се инфицирали углавном у одраслом добу (зависност од дрога, трансфузија крви), а хепатоцелуларни карцином није имао времена да се развије током њиховог живота.

За разлику од HBV, HCV је вирус који садржи РНК, недостаје му ензим реверзна транскриптаза и није у стању да се интегрише у геном ћелије домаћина. Процес развоја хепатоцелуларног карцинома није јасан; очигледно се јавља на позадини циротичне трансформације јетре. Међутим, HCV геном се може детектовати у тумору и околном ткиву јетре код ових пацијената.

Могуће је да постоји интеракција између HBV и HCV у развоју хепатоцелуларног карцинома, јер се код пацијената са коинфекцијом HCV и HBV (HBsAg-позитивних), хепатоцелуларни карцином развија чешће него код пацијената само са анти-HCV.

Носиоци HCV-а, као и носиоци HBV-а, треба редовно да се тестирају на хепатоцелуларни карцином ултразвуком и нивоима серумског алфа-фетопротеина (алфа-FP).

Веза са конзумирањем алкохола

У Северној Европи и Северној Америци, ризик од развоја примарног хепатоцелуларног карцинома је четири пута већи међу алкохоличарима, посебно старијим особама. Они увек показују знаке цирозе, а сам алкохол није канцероген за јетру.

Алкохол може бити коканцероген ХБВ. Маркери хепатитиса Б се често откривају код пацијената са алкохолном цирозом компликованом хепатоцелуларним карциномом. Индукција ензима стимулисана алкохолом може појачати конверзију коканцерогена у канцерогене. Алкохол такође може стимулисати канцерогенезу услед имуносупресије. Алкохол инхибира алкилацију ДНК посредовану канцерогенима.

Код хепатоцелуларног карцинома код пацијената са алкохолном цирозом, ХБВ ДНК се понекад налази уграђена у ДНК дегенерисаних хепатоцита. Међутим, хепатоцелуларни карцином се може развити код алкохоличара чак и у одсуству ХБВ инфекције (тренутне или претходне).

Микотоксини

Најважнији микотоксин је афлатоксин, који производи плесан Aspergillus flavis. Има изражено канцерогено дејство код калифорнијске пастрмке, мишева, замораца и мајмуна. Постоје међуврсне разлике у осетљивости на канцерогено дејство афлатоксина. Афлатоксин и друге токсичне супстанце садржане у плесни могу лако доспети у прехрамбене производе, посебно у кикирики и житарице, посебно када се чувају у тропским условима.

Позитивна корелација између нивоа афлатоксина у исхрани и учесталости хепатоцелуларног карцинома је забележена у различитим деловима Африке. Афлатоксин може деловати као коканцероген код вирусног хепатитиса Б.

Студије спроведене у Мозамбику, Јужној Африци и Кини пронашле су мутације у гену p53, супресору тумора, које су повезане са повишеним нивоима афлатоксина у храни. У Великој Британији, где је изложеност афлатоксину ниска, ове мутације су биле ретке код пацијената са раком јетре.

Раса и пол

Нема доказа о улози генетске предиспозиције у развоју хепатоцелуларног карцинома.

Широм света, хепатоцелуларни карцином се јавља код мушкараца три пута чешће него код жена. Ово се делимично може објаснити већом учесталошћу носилаштва ХБВ код мушкараца. Могућа је повећана експресија андрогених рецептора и супресија естрогенских рецептора на туморским ћелијама. Биолошки значај овог феномена није познат.

Улога других фактора

Хепатоцелуларни карцином ретко компликује ток аутоимуног хроничног хепатитиса и цирозе јетре.

Конзумирање афлатоксина и учесталост хепатоцелуларног карцинома

Земља	Терен	Потрошња афлатоксина, нг/кг дневно	Учесталост ХЦЦ на 100 хиљада људи годишње
Кенија	Хајлендс	3,5	1,2
Тајланд	Град Сонкла	5.0	2.0
Свазиленд	Степа (високо изнад нивоа мора)	5.1	2,2
Кенија	Планине средње висине	5,9	2,5
Свазиленд	Степа (просечна надморска висина)	8,9	3,8
Кенија	Ниске планине	10,0	4.0
Свазиленд	Лебомбо Хилс	15.4	4.3
Тајланд	Град Ратчабури	45,6	6.0
Свазиленд	Степа (ниско изнад нивоа мора)	43,1	9.2
Мозамбик	Град Ињамбане	222,4	13,0

Код Вилсонове болести и примарне билијарне цирозе, хепатоцелуларни карцином је такође веома редак.

Хепатоцелуларни карцином је чест узрок смрти код пацијената са хемохроматозом. Чест је код недостатка алфа _1- антитрипсина, болести складиштења гликогена типа I и порфирије кутанеа тарда.

Хепатоцелуларни карцином може бити компликација масивне имуносупресивне терапије код пацијената са трансплантацијом бубрега.

Клонорхијаза може бити компликована хепатоцелуларним карциномом и холангиоцелуларним карциномом.

Не постоји утврђена веза између шистосомијазе и рака јетре.

У Африци и Јапану, хепатоцелуларни карцином је повезан са мембранском опструкцијом доње шупље вене.