Серолошки маркери вируса хепатитиса Б

ХБсАг је спољашња компонента вируса хепатитиса Б, појављује се у крви пацијената са акутним хепатитисом у продромалном периоду болести, перзистира око 1-4 месеца и нестаје током опоравка. Одређивање ХБсАг у крви је знак перзистенције вируса хепатитиса Б. Ово се примећује код пацијената са хроничним болестима јетре. Могући су случајеви „здравог носаштва“ ХБсАг.

ХБеАг - одређује се у крви пацијената са позитивним ХбсАг, детектује се у раним фазама акутног вирусног хепатитиса Б убрзо након појаве ХБсАг и нестаје до тренутка када се развије клиничка слика.

Када инфламаторни процес у јетри постане хроничан, HBeAg остаје заједно са HBsAg у крви током дужег временског периода.

Присуство HBeAg одражава фазу репликације вируса хепатитиса Б и корелира са високом активношћу инфламаторног процеса у јетри и заразношћу пацијента.

ХБцАг - не детектује се у крви, налази се у језгрима хепатоцита. Последњих година, коришћењем имуноелектронске микроскопије, ХБцАг је детектован и у цитоплазми хепатоцита пацијената.

Након инфекције вирусом хепатитиса Б, антитела на антигене вируса се појављују у крви током имуног одговора.

Прва се појављују антитела на HbcAg - HBcAb (НbсАgАbо-dy), већ 2-4 недеље након појаве HBsAg. Већина антитела у овом тренутку је представљена IgM класом (HBcAblgM), која остају у крвном серуму пацијената 6-9 месеци. Присуство HBcAblgM указује на акутни или хронични хепатитис са текућом репликацијом вируса хепатитиса Б. Нешто касније, у крви се појављују HBcAb IgG класе, који се могу утврдити дуги низ година. Детекција HBcAblgG може указивати и на превазиђени и потпуно излечени акутни вирусни хепатитис Б, и на перзистенцију вируса хепатитиса Б.

Антитела на HBeAg - HBeAb - појављују се приближно 2 недеље након почетка акутног вирусног хепатитиса Б и, како се концентрација HBeAg смањује, остају у крви 1 до 5 година или више. Појава HBeAb указује на опоравак пацијента или прелазак акутног вирусног хепатитиса у хронични, док репликација вируса хепатитиса Б престаје или се значајно смањује, долази до интеграције генома вируса хепатитиса Б у геном хепатоцита, што је праћено смањењем активности инфламаторног процеса.

Антитела на HBsAg - HBsAb - се детектују 3-5 месеци након почетка акутног хепатитиса Б. Могу се детектовати у крви пацијента 5-10 година или више. Појава ових антитела указује на имунолошко решавање инфекције, али присуство вируса хепатитиса Б у хепатоцитима није искључено.

Неки лекари верују да само ова антитела имају заштитна својства и пружају имунитет на вирус хепатитиса Б.

Сам вирус хепатитиса Б нема директан цитопатски ефекат (тј. сам вирус не уништава хепатоците); оштећење јетре се објашњава израженим имунолошким одговором организма на уношење вируса у хепатоцит.

У животном циклусу вируса хепатитиса Б разликују се две фазе: фаза репликације и фаза интеграције.

Током фазе репликације, вирус се репродукује (умножава). Хепатотропизам вируса хепатитиса Б, његова способност да продре у хепатоцит, одређена је протеинима спољашње мембране пре-С региона. На мембранама хепатоцита постоје зоне полимеризованог албумина које одговарају пре-С 1 рецепторима.

Због интеракције пре-С протеина са њиховим рецепторима на површини хепатоцита, вирус се везује за хепатоцит. У фази репликације, вирусна ДНК продире у једро хепатоцита и на њему, као на матрици, уз помоћ ДНК полимеразе, синтетише се вирусни нуклеокапсид, који садржи вирусну ДНК, антигене HBcAg, HBeAg, HBxAg. Антигени HBcAg и HBeAg су главна мета имуног система. Затим нуклеокапсид мигрира из једра у цитоплазму, где се реплицирају протеини спољашње мембране (HBsAg) и тако се склапа комплетан вирион. У овом случају, вишак HBsAg, који није искоришћен за склапање вируса, улази у крв кроз међућелијски простор. Комплетно склапање (репликација) вируса завршава се презентацијом његовог растворљивог нуклеокапсидног антигена - HBeAg на мембрани хепатоцита, где га „препознају“ имуноцити. Секреција HBeAg у крв игра огромну улогу у заштити вируса од ефеката имуног система. Утврђено је да циркулишући HBeAg сузбија обе карике имунитета. Ћелијски имунитет је инхибиран смањењем синтезе γ-интерферона (игра кључну улогу у процесу препознавања антигена вируса хепатитиса Б од стране Т-лимфоцита), хуморални имунитет - због сузбијања стварања антитела од стране Б-лимфоцита. Дакле, HBeAg је у стању да изазове стање имунотолеранције и то успорава његово уклањање из инфицираних хепатоцита.

Способност вируса хепатитиса Б да мутира је сада утврђена. Мутације различите учесталости могу се јавити у практично свим генима вируса хепатитиса Б, али најчешће у региону гена који кодира синтезу HBeAg. Као резултат мутације, вирус губи способност синтезе HBeAg, што му омогућава да избегне надзор имуног система и елиминацију. Стога се може сматрати да се мутација вируса може сматрати начином заштите од имуног система и преживљавања (очувања) вируса у људском телу. Бонино (1994) дефинише мутирани вирус хепатитиса Б као „HBV минус HBeAg“. Често се открива код најтежих болести јетре изазваних вирусом хепатитиса Б, посебно код HbeAg-негативне варијанте хроничног хепатитиса, која има следеће карактеристике:

• одсуство HBeAg у крви у присуству маркера репликације HBV;
• детекција HBV ДНК у серуму и HBcAg у хепатоцитима;
• присуство и цитоплазматских и нуклеарних HBV нуклеокапсидних антигена у инфицираним хепатоцитима;
• тежи клинички ток болести;
• мање изражен одговор на лечење интерфероном у поређењу са HBeAg-позитивним хроничним хепатитисом Б.

Стога је вирус типа HBV минус HBeAg патогенији од дивљег типа HBV, вероватно због веће цитопатогености или веће ефикасности цитотоксичних Т лимфоцита.

Тренутно је више поткрепљено гледиште да се „HBV минус HBeAg“ обично детектује у одсуству толеранције на вирус, док популације немутираног („дивљег“) вируса преовлађују у присуству толеранције на њега. Непрепознатљивост мутантног HBV узрокује неадекватност имуног одговора, што мења ток и исход вирусног хепатитиса Б.

Маркери фазе репликације вируса хепатитиса Б су:

• детекција HBeAg, HBcAblgM (однос HBcAbG/HBcAbM < 1,2), вирусне ДНК у концентрацији > 200 нг/л (одређено помоћу полимеразне ланчане реакције), ДНК полимеразе и пре-С антигена (који карактеришу функционалну активност рецептора осетљивости на албумин) у крви;
• детекција HBeAg и HBV ДНК у хепатоцитима.

Код 7-12% пацијената са хроничним вирусним хепатитисом Б могућ је спонтани прелаз фазе репликације у нерепликативну фазу (у овом случају HBeAg нестаје из крви, а појављује се HBeAb). Управо фаза репликације одређује тежину оштећења јетре и заразност пацијента.

Утврђено је да се репликација вируса хепатитиса Б одвија не само у јетри, већ и у хематопоетским ћелијама прогениторима (у коштаној сржи); ендотелу; моноцитима, макрофагима лимфних чворова и слезине, ендотелу бубрежних крвних судова; жлезданом епителу и фибробластима строме желуца и црева; у стромалним фибробластима тестиса; неуроцитима и стромалним фибробластима периферних нервних ганглија; фибробластима дермиса. У периоду 1995-1996. године, репликација вируса хепатитиса Б је показана у ткивима срца, плућа, мозга, полних жлезда, надбубрежних жлезда, штитне жлезде и панкреаса.

Екстрахепатична репликација вируса хепатитиса Б може бити узрок развоја различитих екстрахепатичних (системских) манифестација болести - хроничне генерализоване инфекције.

Током фазе интеграције, фрагмент вируса хепатитиса Б који носи ген HBsAg се интегрише (уграђује) у геном (ДНК) хепатоцита, са накнадним формирањем претежно HBsAg. У овом случају, репликација вируса престаје, али генетски апарат хепатоцита наставља да синтетише HBsAg у великим количинама.

Вирусна ДНК може бити интегрисана не само у хепатоците, већ и у ћелије панкреаса, пљувачних жлезда, леукоцита, сперматозоида и ћелија бубрега.

Фаза интеграције је праћена успостављањем клиничке и морфолошке ремисије. У овој фази се у већини случајева формира стање имунолошке толеранције на вирус, што доводи до супресије активности процеса и носилаштва HBsAg. Интеграција чини вирус недоступним имунолошкој контроли.

Серолошки маркери фазе интеграције:

• присуство у крви само HBsAg или у комбинацији са HBcAblgG;
• одсуство вирусне ДНК полимеразе и ДНК вируса у крви;
• сероконверзија HBeAg у HBeAb (тј. нестанак HBeAg из крви и појава HBeAb).

Последњих година је утврђено да код хепатитиса Б интеграција вирусног генома са геномом хепатоцита није обавезна, већ опциона. Код велике већине пацијената са акутним хепатитисом Б, он се не развија. У ретким случајевима, хронична ХБВ инфекција може се јавити без интеграције са геномом инфицираних хепатоцита. Код таквих пацијената се бележи текућа активна репликација ХБВ.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]