Сепса - узроци и патогенеза

Узроци сепсе

Главни патогени код пацијената са сепсом сматрају се високо вирулентним грам-негативним и анаеробним бактеријама, а ређе грам-позитивном флором.

Најчешће изоловане бактерије код сепсе су E. coli, S. aureus, S. pneumoniae и облигатни анаероби.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Патогенеза сепсе

Након увођења у клиничку праксу термина и концепата које су на Консензусној конференцији предложили Р. Бон и коаутори 1991. године, започела је нова етапа у проучавању сепсе, њене патогенезе, принципа дијагнозе и лечења. Дефинисан је јединствени скуп термина и концепата усмерених на клиничке знаке. На основу њих сада су формиране сасвим дефинитивне идеје о патогенези генерализованих инфламаторних реакција. Водећи концепти су постали „запаљење“, „инфекција“, „сепса“.

Развој синдрома системског инфламаторног одговора повезан је са поремећајем (пробојем) локалне функције границе упале и уласком проинфламаторних цитокина и медијатора упале у системски крвоток. Клиничка слика која одговара овим механизмима је прилично типична (температурна реакција, леукоцитоза (леукопенија или померање леукоцитне формуле улево), тахикардија и тахипнеја). Такви симптоми су слични симптомима својственим хиперергичном типу сепсе код већине пацијената. Режими лечења развијени на основу експерименталних резултата дају веома добре резултате, по правилу, у преклиничкој фази испитивања. Истовремено, може се пронаћи огроман број публикација о неуспесима који су задесили наизглед одличне лекове у својој идеји (на пример, моноклонска антитела против цитокина) током клиничких фаза испитивања. Све ово доводи до закључка да хиперергична реакција није једини начин за спровођење системске упале.

До сада је познато прилично много група медијатора који обављају функцију стимулисања инфламаторног процеса и антиинфламаторне заштите. Табела 23-2 приказује неке од њих.

Хипотеза Р. Бона и др. (1997) о обрасцима развоја септичког процеса, тренутно прихваћена као водећа, заснива се на резултатима студија које потврђују да активација хемоатрактаната и проинфламаторних цитокина као индуктора упале стимулише ослобађање контраагенса - антиинфламаторних цитокина, чија је главна функција смањење тежине инфламаторног одговора.

Овај процес, који следи непосредно након активације индуктора упале, назива се „антиинфламаторна компензаторна реакција“, у оригиналној транскрипцији - „компензаторни антиинфламаторни одговор синдром (CARS)“. По тежини, антиинфламаторна компензаторна реакција не само да може достићи ниво проинфламаторне реакције, већ га и превазићи. Нажалост, готово је немогуће открити очигледне клиничке знаке одређеног степена активности ових система. То је посебно тешко учинити у раним фазама процеса због текућих неурохуморалних последица „експлозије проинфламаторног медијатора“ са типичним знацима системске инфламаторне реакције организма. Предлаже се да се ово стање назове синдром мешовите антагонистичке реакције, у оригиналној транскрипцији - „синдром мешовитог антагонистичког одговора синдром (MARS)“.

Одсуство очигледних клиничких знакова је аргумент скептика када уопште постављају питање препоручљивости изоловања такве реакције. Међутим, спроведене студије динамике активности неких проинфламаторних и антиинфламаторних цитокина на површини моноцита који циркулишу у периферној крви омогућиле су утврђивање наглог повећања активности IL-4 са смањеном активношћу интерферона-γ и IL-2. Показано је да важни критеријуми антиинфламаторне компензаторне реакције, доступни за лабораторијско одређивање, могу бити: смањење нивоа експресије HLA-DR на површини моноцита на 30% и ниже, као и смањење способности макрофага да синтетишу проинфламаторне цитокине TNF-α и IL-6.

На основу тога, тренутно се као дијагностички критеријуми предлажу следећи:

• за синдром антиинфламаторне компензационе реакције - смањење нивоа експресије HLA-DR на површини моноцита на 30% и ниже, као и смањење способности синтезе проинфламаторних цитокина TNF-a и IL-6;
• за синдром мешовите антагонистичке реакције - клинички знаци системске инфламаторне реакције код пацијената са имунолошким критеријумима за синдром антиинфламаторне компензаторне реакције.

Познато је да је при одређивању слободно циркулишућих цитокина вероватноћа грешке толико значајна (без узимања у обзир цитокина на површини ћелије) да се овај критеријум не може користити као дијагностички критеријум за синдром антиинфламаторне компензаторне реакције.

Приликом процене клиничког тока септичког процеса, могу се разликовати четири групе пацијената:

1. Пацијенти са тешким повредама, опекотинама, гнојним болестима, који немају клиничке знаке синдрома системског инфламаторног одговора и тежина основне патологије одређује ток болести и прогнозу.
2. Пацијенти са сепсом или тешким болестима (траумом), који развијају умерени синдром системског инфламаторног одговора, доживљавају дисфункцију једног или два органа, која се прилично брзо опоравља уз адекватну терапију.
3. Пацијенти који брзо развијају тежак облик синдрома системског инфламаторног одговора, што је тешка сепса или септички шок. Морталитет у овој групи пацијената је највиши.
4. Пацијенти чији инфламаторни одговор на примарно оштећење није толико изражен, али отказивање органа напредује у року од неколико дана након појаве знакова инфективног процеса (таква динамика инфламаторног процеса, која има облик два врха (два поготка), назива се „двогрба крива“). Морталитет у овој групи пацијената је такође прилично висок.

Сваки лекар који има искуства у раду са пацијентима са тешким облицима хируршке инфекције може сматрати ову идеју о врстама сепсе оправданом. Било која од ових варијанти инфективног процеса је прилично честа у клиничкој пракси. Међутим, да ли је могуће објаснити тако значајне разлике у клиничком току сепсе активношћу проинфламаторних медијатора? Одговор на ово питање даје хипотеза о патогенези септичког процеса коју су предложили Р. Бон и др. Према њој, разликују се пет фаза сепсе:

1. Локална реакција на оштећење или инфекцију. Примарно механичко оштећење доводи до активације проинфламаторних медијатора, који се разликују по својим вишеструким преклапајућим ефектима интеракције једни са другима. Главно биолошко значење таквог одговора је објективно одређивање запремине лезије, њеног локалног ограничења и стварање услова за накнадни повољан исход.

Биолошки значај антиинфламаторног одговора који се развија убрзо након почетка компензаторне активације јесте да обезбеди механизме за ограничавање упале тако да инфламаторна реакција буде конструктивна, а не деструктивна. Антиинфламаторни медијатори укључују IL-4, IL-10, IL-11, IL-13, растворљиви TNF-α рецептор, антагонист IL-1 рецептора и друге супстанце. Они смањују експресију моноцитног главног комплекса хистокомпатибилности класе II, заустављају активност презентовања антигена и смањују способност ћелија да производе проинфламаторне цитокине.

2. Примарна системска реакција. У тешким случајевима примарног оштећења, проинфламаторни, а касније и антиинфламаторни медијатори улазе у системску циркулацију. Биолошко значење проинфламаторних медијатора који улазе у системску циркулацију јесте мобилизација одбрамбених система организма не на локалном, већ на системском нивоу. Треба напоменути да је овај процес део нормалног инфламаторног одговора организма. Проинфламаторни медијатори обезбеђују учешће полиморфонуклеарних леукоцита, Т- и Б-лимфоцита, тромбоцита и фактора коагулације у инфламаторној каскади ради локализације оштећених подручја. Компензаторни антиинфламаторни одговор прилично брзо смањује тежину инфламаторне реакције. Поремећаји органа који се јављају током овог периода због уласка проинфламаторних медијатора у системску циркулацију су обично пролазни и брзо се изравнавају.
3. Масивна системска упала. Смањена ефикасност регулације проинфламаторног одговора доводи до изражене системске реакције, клинички манифестоване знацима синдрома системског инфламаторног одговора. Следеће патофизиолошке промене могу бити основа за ове манифестације:
   • прогресивна ендотелна дисфункција која доводи до повећане микроваскуларне пермеабилности;
   • стаза и агрегација тромбоцита, што доводи до блокаде микроциркулаторног корита, прерасподеле протока крви и, након исхемије, постперфузионих поремећаја;
   • активација система коагулације;
   • дубока вазодилатација, транссудација течности у међућелијски простор, праћена прерасподелом протока крви и развојем шока. Почетна последица овога је дисфункција органа, која се развија у отказивање органа.
4. Прекомерна имуносупресија. Прекомерна активација антиинфламаторног система није неуобичајена. У домаћим публикацијама позната је као хипоергија или анергија. У страној литератури ово стање се назива имунопарализа или „прозор ка имунодефицијенцији“. Р. Бон и коаутори су предложили да се ово стање назове синдромом антиинфламаторне компензаторне реакције, стављајући у његово значење шире значење од имунопарализе. Превласт антиинфламаторних цитокина не дозвољава развој прекомерне, патолошке упале, као ни нормалног инфламаторног процеса, који је неопходан за завршетак процеса ране. Управо та реакција организма је узрок дуготрајних незарастајућих рана са великим бројем патолошких гранулација. У овом случају, чини се да је процес репаративне регенерације заустављен.

Спроведена студија експресије HLA-DR на површини моноцита код пацијената који су претрпели тешке опекотине показала је да су у групи пацијената код којих је ниво експресије HLA-DR био испод 30%, а за лечење је коришћен интерферон-γ, добијени охрабрујући резултати: стање пацијената се значајно побољшало, а имунолошки тестови су показали обнављање нивоа експресије HLA-DR и способности моноцита да експресују TNF-α и IL-6. Добијени подаци указују на обнављање имунолошке равнотеже између синдрома системског инфламаторног одговора и синдрома антиинфламаторног компензаторног одговора.

5. Имунолошка дисонанца. Завршна фаза вишеструке органске инсуфицијенције назива се „фаза имунолошке дисонанце“. Током овог периода може доћи до прогресивне упале и њеног супротног стања – дубоког синдрома антиинфламаторне компензаторне реакције.

Одсуство стабилне равнотеже је најкарактеристичнија карактеристика ове фазе. Може се посматрати прилично брза промена водећих синдрома (инфламаторних и компензаторних) буквално у року од 24 сата, што указује на исцрпљеност механизама одговорних за паритет ових система. То несумњиво доводи до неравнотеже не само проинфламаторних и антиинфламаторних механизама, већ и пратећих функција органа и система тела.

Према ауторима горе наведене хипотезе, равнотежа између проинфламаторног и антиинфламаторног система може бити поремећена у једном од три случаја:

• када су инфекција, тешка траума, крварење итд. толико јаки да је то сасвим довољно за масивну генерализацију процеса, синдром системског инфламаторног одговора, вишеструку инсуфицијенцију органа;
• када су, због претходне тешке болести или повреде, пацијенти већ „спремни“ за развој синдрома системског инфламаторног одговора и отказивања више органа;
• када је претходно (позадинско) стање пацијента уско повезано са патолошким нивоом цитокина.

Истовремено, „спремност“ за развој синдрома системског инфламаторног одговора или отказивања више органа значи да пацијент, у тренутку повреде, крварења, акутног панкреатитиса итд., већ има значајну патолошку компоненту у својој „анамнези“ и стога се не може сматрати иницијално здравим пацијентом.

Сумирајући дискусију о савременим концептима патогенезе сепсе, неопходно је вратити се на фундаменталне концепте проблема како би се избегла често двосмислена тумачења и јасније дефинисала улога и место сваког од концепата у теоријском концепту генерализованих облика инфекције и у клиничкој пракси њиховог лечења.

Пре свега, говоримо о системском инфламаторном одговору. У публикацијама се означава као системски инфламаторни одговор или синдром системског инфламаторног одговора. У зависности од сврхе употребе и контекста дискусије, овим ознакама се дају различита значења. Синдром системског инфламаторног одговора, или SIRS, је категорија скрининга која нам омогућава да из популације изаберемо групу појединаца који имају три или четири позната знака који имају статус дефинишућих критеријума (SIRSIII или SIRSIV, респективно). Грешка је покушавати допунити критеријуме скрининга различитим лабораторијским, функционалним или другим индикаторима. Такође је нетачно супротстављати два концепта које су предложили Р. Бон и др. - синдром системског инфламаторног одговора (SIRS) и синдром компензаторног антиинфламаторног одговора (CARS). Потоњи има обимнији и сложенији семантички садржај. Као природна „противтежа“, ова реакција контролише прекомерно изражавање системског инфламаторног одговора, будући да је у својој дубокој суштини мултифакторска као и потоњи. Не може се укратко и јасно изразити као синдром, и стога се не би требало користити као алтернатива синдрому системског инфламаторног одговора (SIRS). Синдром компензаторног антиинфламаторног одговора (CARS) се манифестује индиректно, кроз везу са мултифакторским механизмима системског инфламаторног одговора, и кроз једну од изолованих фаза (облика) генерализованог инфламаторног одговора организма на инфекцију.

Према концепту аутора, патогенеза клиничких манифестација зависи од односа каскаде проинфламаторних (за системску инфламаторну реакцију) и антиинфламаторних медијатора (за антиинфламаторну компензаторну реакцију). Облик клиничке манифестације ове мултифакторске интеракције је степен изражености вишеструке органске инсуфицијенције, одређен на основу једне од међународно договорених скала (APACHE, SOFA, итд.). У складу са овим, разликују се три градације тежине сепсе: сепса, тешка сепса, септички шок.

Дакле, свака од ознака предложених за систематизацију савремених идеја о сепси има специфичну сврху у општем концепту.