Рибомустин

Бендамустин хидрохлорид је алкилујући лек против рака са бифункционалном алкилујућом активношћу.

Индикације Рибомустин

• Терапија прве линије за хроничну лимфоцитну леукемију (Бинеов стадијум Б и Ц) када је комбинована терапија са флударабином неприкладна.
• Монотерапија за индолентни не-Хоџкинов лимфом за прогресију болести током или 6 месеци након ритуксимаба или терапије која садржи ритуксимаб. - Терапија прве линије у комбинацији са преднизоном за мултипли мијелом (Дури-Салмонова класификација стадијум II са прогресијом или стадијум III) код пацијената старијих од 65 година за које трансплантација матичних ћелија није прикладна и који имају клиничку неуропатију у време дијагнозе користећи талидомид или бортезомиб.

Образац за издавање

1 бочица садржи 25 мг или 100 мг бендамустин хидрохлорида;

Помоћна супстанца: манитол (Е 421).

Прашак за припрему концентрата за припрему раствора за инфузију.

Главна физичко-хемијска својства: бели прах микрокристалне боје.

Фармакодинамика

Антинеопластични и цитотоксични ефекат бендамустин хидрохлорида углавном је последица формирања умрежења једноланчаних и дволанчаних молекула ДНК услед алкилације. Као резултат тога, матрична функција ДНК и њена синтеза су оштећене.

Антинеопластични ефекат бендамустин хидрохлорида потврђен је у бројним ин витро студијама на различитим ћелијским линијама тумора (рак дојке, неситноћелијски и ситноћелијски рак плућа, рак јајника и различите врсте леукемије) и ин виво на различитим експерименталним моделима жлезданих тумора, саркома, лимфома, леукемије и ситноћелијског рака плућа).

Профил активности бендамустин хидрохлорида био је евидентан у ћелијама људских тумора и разликовао се од профила других алкилујућих средстава.

Бендамустин хидрохлорид не показује или показује само благу унакрсну резистенцију у ћелијским линијама људских тумора са различитим механизмима резистенције, што је барем делимично последица интеракција са ДНК које трају дуже у поређењу са другим алкилуючим агенсима. Поред тога, клиничке студије су откриле да не постоји потпуна унакрсна резистенција између бендамустина и антрациклина или алкилуючих агенаса или ритуксимаба. Међутим, мали број пацијената...

Фармакокинетика

Дистрибуција

Полуживот у фази 1 (t1/2) након интравенске 30-минутне инфузије бендамустина у дози од 120 мг/м2 телесне површине био је 28,2 мин. Након интравенске инфузије лека током 30 мин, централни волумен дистрибуције био је 19,3 л. Након болусне примене лека у равнотежном стању, волумен дистрибуције био је 15,8-20,5 л.

Више од 95% активне супстанце везује се за протеине крвне плазме (углавном албумин).

Метаболизам

Бендамустин хидрохлорид се метаболише углавном у јетри. Главни пут излучивања бендамустин хидрохлорида из организма је његова хидролиза да би се формирао монохидрокси- и дихидроксибендамустин. Изоензим цитохрома П450 CYP 1A2 је укључен у формирање N-десметилбендамустина и метаболита гама-хидроксибендамустина у јетри. Други значајни путеви метаболизма бендамустина укључују везивање за глутатион. Ин витро, бендамустин не инхибира CYP 1A4, CYP 2C9/10, CYP 2D6, CYP 2E1 и CYP 2A4.

Излучивање

Средњи укупни клиренс након 30-минутне инфузије лека код 12 испитаника у дози од 120 мг/м² био је 639,4 мл/мин. Око 20% примењене дозе излучено је урином у року од 24 сата.

Бендамустин, који се излучује непромењен урином, и његови метаболити су распоређени опадајућим редоследом на следећи начин: монохидроксибендамустин > бендамустин > дихидроксибендамустин > оксидовани метаболит > N-десметилбендамустин.

Поларни метаболити се претежно излучују жучом.

Фармакокинетика код хепатичне дисфункције

Код пацијената са 30-70% туморском/метастатском захваћеношћу органа и благим смањењем функције јетре (серумски билирубин < 1,2 мг/дл) у поређењу са пацијентима са нормалном функцијом јетре и бубрега, нису примећене значајне разлике у вредностима: максимална концентрација бендамустина у плазми (Cmah), време до достизања максималне концентрације у крви (tmah), површина испод фармакокинетичке криве (AUC), полуживот бета-фазе (t1/2β), запремина дистрибуције, клиренс и излучивање.

Фармакокинетика код бубрежне дисфункције

Код пацијената са клиренсом креатинина > 10 мл/мин (укључујући пацијенте на дијализи) у поређењу са пацијентима са нормалном функцијом јетре и бубрега, није било значајних разлика у: бета фази (t1/2β), волумену дистрибуције и излучивању.

Старији пацијенти

Фармакокинетске студије су обухватиле пацијенте до 84 године старости. Bic фактор нема значајан утицај на фармакокинетику бендамустин хидрохлорида.

Дозирање и администрација

Намењен за примену у трајању од 30-60 минута.

Рибомустин се користи само под надзором лекара са искуством у антитуморској терапији. Током лечења леком, упутства за његову употребу треба строго поштовати.

Супресија функције коштане сржи повезана је са повећаном хематолошком токсичношћу хемотерапије. Лечење леком не треба започињати ако је број леукоцита у периферној крви <3×109/л и/или број тромбоцита <75×109/л (видети одељак „Контраиндикације“).

Монотерапија за хроничну лимфоцитну леукемију

Рибомустин се примењује у дози од 100 мг/м² првог и другог дана курса; курс се понавља сваке 4 недеље.

Монотерапија индолентног не-Ходгкиновог лимфома рефракторног на ритуксимаб.

Рибомустин се примењује у дози од 120 мг/м² првог и другог дана курса; курс се понавља сваке 3 недеље.

Мултипли мијелом

Рибомустин се користи у дози од 120-150 мг/м² првог и другог дана курса, у дози од 60 мг/м² дневно од првог до четвртог дана курса са преднизолоном интравенозно или орално; курс се понавља сваке 4 недеље.

Лечење леком треба прекинути ако је број леукоцита у периферној крви <3×109/л и/или број тромбоцита <75×109/л. Лечење се може наставити ако број леукоцита порасте на >4×109/л, а број тромбоцита >100×109/л.

Смањење леукоцита, неутрофила и тромбоцита, по правилу, примећује се након 14-20 дана, опоравак - након 3-5 недеља. Током терапије препоручује се праћење крвне слике (видети одељак „Посебности употребе“).

За нехематолошку токсичност, смањење дозе треба да се заснива на погоршању општих критеријума токсичности током прелиминарног тока лечења. Препоручује се смањење дозе за 50% на нивоу 3 општих критеријума токсичности, а прекид узимања лека - на нивоу 4 општих критеријума токсичности.

Ако је потребно, смањење дозе треба извршити појединачно првог и другог дана лечења.

Употреба код пацијената са оштећеном функцијом јетре

На основу фармакокинетичких података, није потребно прилагођавање дозе код пацијената са умерено смањеном функцијом јетре (ниво билирубина у серуму < 1,2 мг/дл).

За пацијенте са умереним оштећењем јетре (ниво билирубина у серуму 1,2-3 мг/дл) препоручује се смањење дозе од 30%. Нема доступних података о употреби код пацијената са тешким оштећењем јетре (ниво билирубина у серуму > 3 мг/дл) (видети Контраиндикације).

Употреба код пацијената са оштећеном функцијом бубрега

На основу фармакокинетичких података, није потребно прилагођавање дозе код пацијената са клиренсом креатинина > 10 mL/min. Ограничено искуство са употребом код пацијената са тешким оштећењем бубрега.

Препоруке за припрему раствора за инфузију.

Приликом припреме раствора, треба заштитити респираторне органе, кожу и слузокожу медицинског особља (носити рукавице и заштитну одећу). У случају контакта са кожом и слузокожом потребно их је опрати сапуном и водом, у случају контакта са очима - испрати физиолошким раствором. Ако је могуће, препоручује се употреба једнократне специјалне заштитне опреме са водоотпорном упијајућом површином. Труднице не смеју разблаживати цитостатике.

За припрему раствора, садржај бочице Рибомустина се раствара у води за ињекције као што је назначено у наставку:

• У бочицу која садржи 25 мг бендамустин хидрохлорида додајте 10 мл воде за ињекције, након чега се бочица промућка;
• У бочицу која садржи 100 мг бендамустин хидрохлорида додајте 40 мл воде за ињекције, након чега се бочица промућка.

Одмах након добијања бистрог раствора (обично након 5-10 минута), укупна доза Рибомустина се разблажује са 0,9% раствором натријум хлорида, а коначна запремина раствора треба да буде око 500 мл.

Рибомустин се може разблажити само са 0,9% раствором натријум хлорида; други раствори за ињекције се не смеју користити.

Морају се поштовати правила асепсе.

Деца

Рибомустин се не користи код деце због недостатка података о ефикасности и безбедности лека.

Контраиндикације

Преосетљивост на бендамустин хидрохлорид и/или манитол; период дојења; тешка хепатична инсуфицијенција (ниво билирубина > 3,0 мг/дл); жутица; тешка супресија коштане сржи и изражене промене у броју облика елемената у крви (смањење броја леукоцита до <3×109/Л и/или тромбоцита <75×109/Л); хируршка интервенција мање од 30 дана пре лечења; инфекције, посебно оне праћене леукопенијом; период вакцинације против жуте грознице.

Последице Рибомустин

Најчешће нежељене реакције код бендамустин хидрохлорида су хематолошке нежељене реакције (леукопенија, тромбоцитопенија), токсичност коже (алергијске реакције), конституционални симптоми (грозница) и гастроинтестинални симптоми (мучнина, повраћање).

Класа /система /организација према MedDRA	Веома често. ≥ 1/10	Често ≥ 1/100 до < 1/10	Ретко ≥ 1/1000 До < 1/100	Ретко ≥ 1/10.000 до < 1/1000	Веома ретко < 1/10000	Учесталост непозната (не може се проценити из доступних података)
Инфекције и инфестације	НОС инфекција. Укључујући опортунистичке инфекције (нпр. херпес зостер, цитомегаловирус, хепатитис Б)	Пнеумоцистична Упала плућа	Сепса	Примарна атипична пнеумонија
Нова формација добро- Квалитативни, малигни	Синдром лизи тумора	Мијелодиспластични синдром, акутна мијелоидна леукемија
Крвни и лимфни систем	Леукопенија НОС*, тромбоцитопенија, лимфопенија	Крварење, анемија, Неутропенија	Панцитопенија	Пораз Коштана срж	Хемолиза
Имуни систем	НОС реакције преосетљивости *	Анафилактичка реакција, анафилактоидна реакција	Анафилактички шок
Нервни систем	Главобоља	Несаница, Вртоглавица	Поспаност, Афонија	Поремећаји укуса, парестезија, периферна сензорна неуропатија, антихолинергички синдром, неуролошки поремећаји, атаксија, енцефалитис
Са стране срца	Поремећаји срчане функције као што су палпитације, ангина пекторис, аритмије	Перикардијални излив, инфаркт миокарда, срчана инсуфицијенција	Тахикардија	Атријална фибрилација
Васкуларни	Хипотензија, хипертензија.	Акутна циркулација- Васкуларна инсуфицијенција	Флебитис
Респираторни систем, органи грудног коша и медијастинума.	Плућна дисфункција	Плућна фиброза
Поремећаји гастроинтестиналног тракта	Мучнина, плаво- Вратило	Дијареја, затвор, стоматитис	Хеморагични езофагитис, гастроинтестинално крварење.
Кожа и поткожно ткиво	Алопеција, Поремећаји коже НАС.	Еритем, дерматитис, пруритус, макулопапу-лезијски осип, хиперхидроза	Стивенс-Џонсонов синдром, токсична епидермална некролиза, Реакција на лек са еозинофилијом и системским симптомима (DRESS синдром)*
Поремећаји репродуктивног система и млечних жлезда	Аменореја	Неплодност
Хепатобилијарни поремећаји	Отказивање јетре
Општи поремећаји, поремећаји на месту примене	Упала слузокоже, Слабост, пирексија.	Бол, грозница, дехидрација, анорексија.	Полиорганска инсуфицијенција
Лабораторијски тестови	Смањење хемоглобина, повећање креатинина и урее	Повишење аланин амино-трансферазе/ Аспартат-амино-трансфераза, алкална фосфатаза, ниво билирубина, хипокалемија
Бубрежни и генитоуринарни поремећаји	Бубрежна инсуфицијенција

НОС - Није другачије наведено.

* комбинована терапија са ритуксимабом.

Било је изолованих извештаја о уртикарија; локалној иритацији и тромбофлебитису; некрози меког ткива након случајне примене ван крвног суда; панцитопенији; реактивацији вируса хепатитиса Б; синдрому лизи тумора и анафилакси.

Ризик од мијелодиспластичног синдрома и акутне мијелоидне леукемије је повећан код пацијената који примају алкилирајуће агенсе (укључујући бендамустин). Појава секундарних тумора може се развити неколико година након прекида хемотерапије.

Прекомерна доза

Максимална толерисана доза била је 280 мг/м² инфузија рибомустина у трајању од 30 минута једном у 3 недеље.

Кардијални догађаји општих критеријума за токсичност 2. степена манифестовали су се исхемијским ЕКГ променама и оцењени су као гранично зависни од дозе.

У даљој студији са 30-минутном инфузијом рибомустина 1. и 2. дана курса сваке три недеље, максимална толерисана доза била је 180 мг/м². Токсичност која је ограничавала дозу била је тромбоцитопенија 4. степена. Кардијална токсичност није била токсичност која је ограничавала дозу у овом режиму лечења.

У случају предозирања могуће је повећање манифестација нежељених реакција.

Терапеутске мере

Не постоји специфичан антидот. Да би се исправили хематолошки нежељени ефекти, може бити потребна трансплантација коштане сржи и трансфузијска терапија (тромбоцити, маса црвених крвних зрнаца) или употреба хематолошких фактора раста. Бендамустин хидрохлорид или његови метаболити се безначајно уклањају током дијализе.

Интеракције са другим лековима

Нису спроведене ин виво студије.

Код истовременог коришћења Рибомустина са мијелосупресивним лековима, ефекат Рибомустина и/или лекова који утичу на коштану срж може бити појачан. Примена било које терапије која слаби опште стање пацијента или сузбија функцију коштане сржи може повећати токсичне ефекте Рибомустина.

Истовремена употреба рибомустина са циклоспорином или такролимусом може довести до значајне имуносупресије са ризиком од лимфопролиферације.

Цитостатици могу смањити производњу антитела након вакцинације живим вакцинама и повећати ризик од инфекције, која може бити фатална. Ризик је повећан код пацијената са ослабљеним имунолошким системом као резултатом основне болести.

Бендамустин се метаболише путем CYP 1A2 изоензима цитохрома P450 (видети одељак Фармакокинетика). Стога постоји потенцијална интеракција са инхибиторима CYP 1A2 као што су флувоксамин, ципрофлоксацин, ацикловир и циметидин.

Услови складиштења

Чувати на месту заштићеном од светлости на температури не вишој од 25 °Ц. Чувати ван домашаја деце.

Посебна упутства

Мијелосупресија

Пацијенти који користе бендамустин могу развити мијелосупресију, па је неопходно пратити ниво леукоцита, тромбоцита, хемоглобина и неутрофила најмање једном недељно. Ток лечења Рибомустином може се наставити ако су следећи показатељи: леукоцити >4×109/л и тромбоцити >100×109/л.

Инфекције

Пријављене су инфекције са озбиљним или смртоносним исходом код употребе бендамустина, укључујући бактеријске инфекције (пнеумонија и сепса) и инфекције изазване опортунистичким микроорганизмима (опортунистичке инфекције), као што су пнеумоцистис пнеумонија, варичела зостер и цитомегаловирус. Након употребе бендамустина, углавном у комбинацији са ритуксимабом или обинутузумабом, пријављени су случајеви прогресивне мултифокалне леукоенцефалопатије (ПМЛ), укључујући смртоносне случајеве.

Лечење бендамустин хидрохлоридом може довести до продужене лимфоцитопеније (< 600/μL) и смањеног броја CD4-позитивних Т ћелија (Т-помоћних ћелија) (< 200/μL) током најмање 7-9 месеци након завршетка лечења. Лимфоцитопенија и смањење броја CD4-позитивних Т ћелија изгледа да су израженији када се бендамустин користи у комбинацији са ритуксимабом. Пацијенти са леукопенијом и ниским бројем CD4-позитивних Т ћелија изазваним употребом бендамустина су подложнији развоју (опортунистичких) инфекција. Стога, пацијенте треба пратити због симптома респираторног дистреса током лечења. Пацијентима треба саветовати да одмах пријаве све нове знаке инфекција, укључујући грозницу или респираторне симптоме. Ако постоје знаци (опортунистичких) инфекција, треба размотрити прекид терапије бендамустин хидрохлоридом.

Приликом диференцијалне дијагнозе код пацијената са новим или погоршаним неуролошким, когнитивним или бихејвиоралним знацима или симптомима, треба проценити присуство прогресивне мултифокалне леукоенцефалопатије. Ако се сумња на ПМЛ, треба извршити одговарајуће дијагностичке тестове и прекинути терапију бендамустином док се присуство ПМЛ не искључи.

Реактивација хепатитиса Б

Реактивација хепатитиса Б код пацијената са хроничним током болести јавља се након лечења бендамустин хидрохлоридом. У неким случајевима је примећена акутна инсуфицијенција јетре, укључујући и смртни исход. Пре почетка лечења бендамустин хидрохлоридом, пацијенте треба тестирати на ХБВ инфекцију. Пре почетка лечења, пацијенти са позитивним резултатима теста на хепатитис Б (укључујући и оне са активном болешћу) и пацијенти са позитивним резултатима на ХБВ инфекцију током лечења треба да се консултују са лекаром (хепатологом). Носиоце ХБВ вируса којима је потребно лечење бендамустин хидрохлоридом треба пажљиво пратити због симптома активних манифестација ХБВ инфекције током целог тока терапије и неколико месеци након завршетка терапије.

Реакције на кожи

Пријављене су кожне реакције, укључујући осип, токсичне кожне реакције и булозни егзантем. Стивенс-Џонсонов синдром, токсична епидермална некролиза и системски симптоми (DRESS синдром) пријављени су у вези са употребом бендамустин хидрохлорида, понекад са фаталним исходом.

Неке реакције су се јавиле када је бендамустин хидрохлорид коришћен у комбинацији са другим антиканцерогеним средствима, тако да се узрочна веза не може јасно утврдити. Кожне реакције које су се јавиле могу се погоршати са наставком лечења, а њихове манифестације се могу погоршати. Уколико кожне реакције напредују, рибомостин треба обуставити. У случају тешких кожних реакција, када се сумња на узрочну везу са бендамустином, употребу лека треба прекинути.

Срчани поремећаји

Током лечења бендамустин хидрохлоридом, пацијентима са срчаним обољењима треба пратити ниво калијума у крви и користити препарате калијума ако је ниво калијума < 3,5 mmol/L, а треба обавити и електрокардиографско праћење.

Током лечења бендамустином пријављени су случајеви фаталног инфаркта миокарда и срчане инсуфицијенције. Пацијенте са срчаним обољењима или историјом срчаних обољења треба пажљиво пратити.

Мучнина, повраћање

За симптоматско лечење мучнине и повраћања треба користити антиеметичке лекове.

Синдром лизи тумора

Синдром лизе тумора (СЛТ) је пријављен у клиничким испитивањима. Обично се јавља у року од 48 сати након прве дозе лека и, без лечења, може довести до опште неуралгије (ОПН) и смрти. Профилактичке мере као што су адекватна хидратација, пажљиво праћење биохемијских анализа крви (посебно нивоа калијума и мокраћне киселине) и употреба хипоурицемичних средстава (алопуринол и разбуриказа) користе се пре терапије.

Пријављено је неколико случајева Стивенс-Џонсоновог синдрома и токсичне епидермалне некролизе уз истовремену употребу бендамустина и алопуринола.

Анафилакса

Инфузионе реакције на бендамустин су се често јављале у клиничким испитивањима. Симптоми су обично били благи и укључивали су грозницу, језу, свраб и осип. Ретко су се јављале тешке анафилактичке и анафилактоидне реакције. Након првог циклуса терапије, пацијенте треба питати о њиховој историји симптома карактеристичних за инфузионе реакције. Код пацијената са историјом инфузионих реакција, треба размотрити мере за спречавање таквих реакција, укључујући употребу антихистаминика, антипиретика и кортикостероида.

Пацијентима који су доживели алергијске реакције трећег или вишег степена не треба поново прописивати лек.

Немеланомски рак коже

У клиничким испитивањима, повећан ризик од немеланомског карцинома коже (базалом и сквамозно-ћелијски карцином) примећен је код пацијената који примају терапију која садржи бендамустин. Периодични прегледи коже се препоручују свим пацијентима, посебно онима са факторима ризика за рак коже.

Контрацепција

Бендамустин хидрохлорид има тератогене и мутагене ефекте. Жене треба да користе ефикасне методе контрацепције како би спречиле трудноћу током лечења. Мушким пацијентима се саветује да користе ефикасне методе контрацепције током терапије и 6 месеци након употребе лека. Пре лечења бендамустин хидрохлоридом, препоручује се разматрање могућности конзервације сперме због могућности иреверзибилне неплодности.

Екстравазација

Уколико дође до екстравазације, инфузију треба одмах прекинути. Након кратке аспирације, иглу треба извући. Подручје екстравазације треба охладити; подићи руку где је дошло до екстравазације. Употреба кортикостероида, као и адјувантна терапија, не доводи до значајног побољшања.

Употреба током трудноће или лактације.

Трудноћа

Нема довољно података о употреби рибомустина током трудноће. У преклиничким студијама, бендамустин има ембрио/фетотоксичне, тератогене и генотоксичне ефекте. Трудницама не треба преписивати лек осим за употребу из виталних индикација. Жену треба обавестити о потенцијалном ризику за нерођено дете. Генетско саветовање је потребно ако дође до трудноће током лечења.

Контрацепција

Препоручује се употреба ефикасних метода контрацепције пре и током лечења.

Мушким пацијентима се саветује да избегавају очинство током терапије и 6 месеци након употребе лека. Због могућности иреверзибилне неплодности, препоручује се конзервација сперме пре лечења бендамустин хидрохлоридом.

Дојење

Није познато да ли бендамустин прелази у мајчино млеко, стога је примена бендамустин хидрохлорида током лактације контраиндикована (видети одељак „Контраиндикације“). Ако је неопходно користити бендамустин хидрохлорид током лактације, дојење треба прекинути.

Способност утицања на брзину реакције приликом вожње моторних превозних средстава или других механизама

Рибомустин има значајан утицај на способност вожње аутомобила и других механизама.

Атаксија, периферна неуропатија и поспаност су пријављени током лечења рибомустином (видети одељак „Нежељене реакције“). Пацијенте треба упозорити да, уколико се такве реакције појаве, треба избегавати вожњу моторних превозних средстава и рад са другим механизмима.

Рок трајања

3 године.