Регулација лучења хормона тестисима

Важна физиолошка улога тестиса објашњава сложеност уређивања њихових функција. Три хормона предњег режња хипофизе имају директан утицај на њих: фоликулостимулишући хормон, лутеинизирајући хормон и пролактин. Као што је већ напоменуто, ЛХ и ФСХ су гликопротеини који се састоје од 2 полипептидне подјединице, при чему је α-подјединица у оба хормона (и ТСХ) иста, а биолошку специфичност молекула одређује β-подјединица, која стиче активност након комбиновања са α-подјединицом било које животињске врсте. Пролактин садржи само један полипептидни ланац. Синтезу и секрецију лутеинизујућег хормона и фоликулостимулирајућег хормона контролише хипоталамички фактор - гонадотропин-ослобађајући хормон (или лулиберин), који је декапептид и производе га језгра хипоталамуса у порталним судовима хипофизе. Постоје докази о учешћу моноаминергичких система и простагландина (Е серије) у регулацији производње лулиберина.

Везивањем за специфичне рецепторе на површини ћелија хипофизе, лулиберин активира аденилат циклазу. Уз учешће калцијумових јона, ово доводи до повећања садржаја цАМП-а у ћелији. Још увек није јасно да ли је пулсирајућа природа секреције лутеинизујућег хормона хипофизе последица хипоталамичких утицаја.

ЛХ-ослобађајући хормон стимулише лучење и лутеинизујућег хормона и фоликулостимулишућег хормона. Њихов однос зависи од услова под којима хипофиза лучи ове хормоне. Дакле, с једне стране, интравенозна ињекција ЛХ-ослобађајућег хормона доводи до значајног повећања нивоа лутеинизујућег хормона у крви, али не и фоликулостимулишућег хормона. С друге стране, дуготрајна инфузија ослобађајућег хормона праћена је повећањем садржаја оба гонадотропина у крви. Очигледно је да је ефекат ЛХ-ослобађајућег хормона на хипофизу модулиран додатним факторима, укључујући полне стероиде. ЛХ-ослобађајући хормон првенствено контролише осетљивост хипофизе на такве моделирајуће ефекте и неопходан је не само за стимулацију лучења гонадотропина, већ и за његово одржавање на релативно ниском (базалном) нивоу. Лучење пролактина, као што је горе наведено, регулисано је другим механизмима. Поред стимулативног ефекта ТРХ, хипофизни лактотрофи такође доживљавају инхибиторни ефекат хипоталамичног допамина, који истовремено активира лучење гонадотропина. Међутим, серотонин повећава производњу пролактина.

Лутеинизирајући хормон стимулише синтезу и секрецију полних стероида од стране Лајдигових ћелија, као и диференцијацију и сазревање ових ћелија. Фоликулостимулишући хормон вероватно појачава њихову реактивност на лутеинизирајући хормон индуковањем појаве ЛХ рецептора на ћелијској мембрани. Иако се фоликулостимулишући хормон традиционално сматра хормоном који регулише сперматогенезу, без интеракције са другим регулаторима он не покреће нити одржава овај процес, што захтева комбиновани ефекат фоликулостимулирајућег хормона, лутеинизујућег хормона и тестостерона. Лутеинизирајући хормон и фоликулостимулишући хормон интерагују са специфичним рецепторима на мембрани Лајдигових и Сертолијевих ћелија, респективно, и кроз активацију аденилат циклазе повећавају садржај цАМП-а у ћелијама, што активира фосфорилацију различитих ћелијских протеина. Ефекти пролактина у тестисима су мање проучени. Његове високе концентрације успоравају сперматогенезу и стероидогенезу, иако је могуће да је у нормалним количинама овај хормон неопходан за сперматогенезу.

Повратне спреге које се затварају на различитим нивоима такође су од великог значаја у регулацији функција тестиса. Дакле, тестостерон инхибира секрецију ОХ. Очигледно је да је ова негативна повратна спрега посредована само слободним тестостероном, а не тестостероном везаним у серуму за глобулин који везује полне хормоне. Механизам инхибиторног дејства тестостерона на секрецију лутеинизујућег хормона је прилично сложен. Може укључивати и интрацелуларну конверзију тестостерона у ДХТ или естрадиол. Познато је да егзогени естрадиол сузбија секрецију лутеинизујућег хормона у много мањим дозама него тестостерон или ДХТ. Међутим, пошто егзогени ДХТ и даље има овај ефекат и није ароматизован, овај други процес очигледно није неопходан за испољавање инхибиторног дејства андрогена на секрецију лутеинизујућег хормона. Штавише, сама природа промене пулсне секреције лутеинизујућег хормона под утицајем естрадиола, с једне стране, и тестостерона и ДХТ, с друге стране, је различита, што може указивати на разлику у механизму деловања ових стероида.

Што се тиче фоликулостимулирајућег хормона, велике дозе андрогена су способне да инхибирају лучење овог хормона хипофизе, иако физиолошке концентрације тестостерона и ДХТ немају овај ефекат. Истовремено, естрогени инхибирају лучење фоликулостимулирајућег хормона чак интензивније од лутеинизујућег хормона. Сада је утврђено да ћелије вас деференса производе полипептид молекулске тежине од 15.000-30.000 далтона, који специфично инхибира лучење фоликулостимулирајућег хормона и мења осетљивост ћелија хипофизе које луче ФСХ на лулиберин. Овај полипептид, чији је извор очигледно Сертолијеве ћелије, назива се инхибин.

Повратна спрега између тестиса и центара који регулишу њихову функцију је такође затворена на нивоу хипоталамуса. Ткиво хипоталамуса садржи рецепторе за тестостерон, ДХТ и естрадиол, који се везују за ове стероиде са високим афинитетом. Хипоталамус такође садржи ензиме (5а-редуктазу и ароматазу) који претварају тестостерон у ДХТ и естрадиол. Такође постоје докази о краткој повратној спрези између гонадотропина и хипоталамичких центара који производе лулиберин. Не може се искључити ултракратка повратна спрега унутар самог хипоталамуса, према којој лулиберин инхибира сопствену секрецију. Све ове повратне спреге могу укључивати активацију пептидаза које инактивирају лулиберин.

Полни стероиди и гонадотропини су неопходни за нормалну сперматогенезу. Тестостерон покреће овај процес деловањем на сперматогоније, а затим стимулише мејотску деобу примарних сперматоцита, што резултира формирањем секундарних сперматоцита и младих сперматида. Сазревање сперматида у сперматозоиде се врши под контролом фоликулостимулирајућег хормона. Још увек није познато да ли је овај други неопходан за одржавање сперматогенезе која је већ започета. Код одрасле особе са инсуфицијенцијом хипофизе (хипофизектомија), након наставка сперматогенезе под утицајем лутеинизујућег хормона и терапије замене фоликулостимулирајућег хормона, производња сперматозоида се одржава ињекцијама само ЛХ (у облику хуманог хорионског гонадотропина). Ово се дешава упркос скоро потпуном одсуству фоликулостимулирајућег хормона у серуму. Такви подаци нам омогућавају да претпоставимо да он није главни регулатор сперматогенезе. Један од ефеката овог хормона је индуковање синтезе протеина који се специфично везује за тестостерон и ДХТ, али је способан да интерагује са естрогенима, иако са мањим афинитетом. Овај протеин који везује андрогене производе Сертолијеве ћелије. Експерименти на животињама указују на то да би то могло бити средство за стварање високе локалне концентрације тестостерона, који је неопходан за нормалну сперматогенезу. Особине протеина који везује андрогене из људских тестиса сличне су особинама глобулина који везује полне хормоне (SHBG), који је присутан у крвном серуму. Главна улога лутеинизујућег хормона у регулацији сперматогенезе је стимулација стероидогенезе у Лајдиговим ћелијама. Тестостерон који оне луче, заједно са фоликулостимулишућим хормоном, обезбеђује производњу протеина који везује андрогене од стране Сертолијевих ћелија. Поред тога, као што је већ напоменуто, тестостерон директно утиче на сперматиде, а ово дејство је олакшано у присуству овог протеина.

Функционално стање тестиса фетуса регулисано је другим механизмима. Главну улогу у развоју Лајдигових ћелија у ембрионалној фази не играју гонадотропини хипофизе фетуса, већ хорионски гонадотропин који производи плацента. Тестостерон који тестиси луче током овог периода важан је за одређивање соматског пола. Након рођења, стимулација тестиса плацентним хормоном престаје, а ниво тестостерона у крви новорођенчета нагло опада. Међутим, након рођења, код дечака долази до брзог повећања лучења ЛХ и ФСХ хипофизе, и већ у другој недељи живота примећује се повећање концентрације тестостерона у крвном серуму. До првог месеца постнаталног живота достиже максимум (54-460 нг%). До 6 месеци старости, ниво гонадотропина постепено опада и до пубертета остаје низак као код девојчица. Нивои тестостерона такође падају, а препубертетски нивои су приближно 5 нг%. У овом тренутку, укупна активност хипоталамус-хипофизно-тестикуларне осе је веома ниска, а секреција гонадотропина је потиснута веома ниским дозама егзогених естрогена, феномен који се не примећује код одраслих мушкараца. Тестикуларни одговор на егзогени хумани хорионски гонадотропин је очуван. Морфолошке промене у тестисима се јављају приближно у шестој години живота. Ћелије које облажу зидове семиниферних тубула се диференцирају, а појављују се тубуларни лумени. Ове промене су праћене благим повећањем нивоа фоликулостимулирајућег хормона и лутеинизујућег хормона у крви. Ниво тестостерона остаје низак. Између 6 и 10 година живота, диференцијација ћелија се наставља, а пречник тубула се повећава. Као резултат тога, величина тестиса се благо повећава, што је први видљиви знак предстојећег пубертета. Ако се секреција полних стероида не промени у препубертетском периоду, онда надбубрежна кора у овом тренутку производи повећане количине андрогена (адренархе), који могу учествовати у механизму индукције пубертета. Потоње карактеришу нагле промене у соматским и сексуалним процесима: убрзавају се раст тела и сазревање скелета, појављују се секундарне сексуалне карактеристике. Дечак се претвара у мушкарца са одговарајућим реструктурирањем сексуалне функције и њене регулације.

Током пубертета постоји 5 фаза:

• I - препубертет, уздужни пречник тестиса не достиже 2,4 цм;
• II - рано повећање величине тестиса (до 3,2 цм у максималном пречнику), понекад оскудан раст длака у основи пениса;
• III - уздужни пречник тестиса прелази 3,3 цм, очигледан раст стидних длака, почетак повећања величине пениса, могућ раст длака у пределу пазуха и гинекомастија;
• IV - пуна стидна длака, умерена длака у пределу пазуха;
• В - потпуни развој секундарних полних карактеристика.

Након што тестиси почну да се повећавају, пубертетске промене се настављају 3-4 године. На њихову природу утичу генетски и социјални фактори, као и разне болести и лекови. По правилу, пубертетске промене (стадијум II) се не јављају до 10. године. Постоји корелација са коштаном старошћу, која је на почетку пубертета приближно 11,5 година.

Пубертет је повезан са променама у осетљивости централног нервног система и хипоталамуса на андрогене. Већ је примећено да у препубертетском добу ЦНС има веома високу осетљивост на инхибиторне ефекте полних стероида. Пубертет се јавља током периода извесног повећања прага осетљивости на дејство андрогена механизмом негативне повратне спреге. Као резултат тога, повећава се хипоталамичка производња лулиберина, хипофизна секреција гонадотропина, синтеза стероида у тестисима, а све то доводи до сазревања семиниферних тубула. Истовремено са смањењем осетљивости хипофизе и хипоталамуса на андрогене, повећава се реакција хипофизних гонадотропа на хипоталамички лулиберин. Ово повећање се углавном односи на секрецију лутеинизујућег хормона, а не фоликулостимулишућег хормона. Ниво овог другог се удвостручује приближно у време појаве стидних длака. Пошто фоликулостимулишући хормон повећава број рецептора за лутеинизујући хормон, ово обезбеђује одговор тестостерона на повећање нивоа лутеинизујућег хормона. Од 10. године долази до даљег повећања лучења фоликулостимулирајућег хормона, што је праћено брзим повећањем броја и диференцијације епителних ћелија тубула. Ниво лутеинизујућег хормона расте нешто спорије до 12. године, а затим долази до брзог повећања, а у тестисима се појављују зреле Лајдигове ћелије. Сазревање тубула се наставља развојем активне сперматогенезе. Концентрација фоликулостимулирајућег хормона у крвном серуму карактеристична за одрасле мушкарце успоставља се до 15., а концентрација лутеинизујућег хормона - до 17. године.

Приметно повећање нивоа серумског тестостерона бележи се код дечака од око 10. године. Врхунска концентрација овог хормона јавља се у 16. години. Смањење садржаја СГБТ-а које се јавља током пубертета заузврат доприноси повећању нивоа слободног тестостерона у серуму. Дакле, промене у брзини раста гениталија се јављају чак и током периода ниског нивоа овог хормона; на позадини његове благо повећане концентрације, глас се мења и долази до раста длака у пазуху, раст длака на лицу се већ примећује на прилично високом („одраслом“) нивоу. Повећање величине простате повезано је са појавом ноћних ејакулација. Либидо се јавља истовремено. Усред пубертета, поред постепеног повећања садржаја лутеинизујућег хормона у серуму и повећања осетљивости хипофизе на лулиберин, бележе се карактеристично повећање секреције лутеинизујућег хормона повезано са ноћним спавањем. Ово се дешава на позадини одговарајућег повећања нивоа тестостерона ноћу и његовог пулсирајућег лучења.

Познато је да током пубертета долази до бројних и разноврсних трансформација метаболизма, морфогенезе и физиолошких функција, узрокованих синергистичким утицајем полних стероида и других хормона (СТХ, тироксин итд.).

Након његовог завршетка и до 40-50 година старости, сперматогене и стероидогене функције тестиса одржавају се на приближно истом нивоу. То се огледа у константној брзини производње тестостерона и пулсирајућем лучењу лутеинизујућег хормона. Међутим, током овог периода, васкуларне промене у тестисима постепено се повећавају, што доводи до фокалне атрофије семиниферних тубула. Од око 50. године, функција мушких гонада почиње полако да бледи. Број дегенеративних промена у тубулама се повећава, број герминативних ћелија у њима се смањује, али многи тубули настављају да спроводе активну сперматогенезу. Тестиси се могу смањити у величини и постати мекши, број зрелих Лајдигових ћелија се повећава. Код мушкараца старијих од 40 година, нивои лутеинизујућег хормона и фоликулостимулирајућег хормона у серуму значајно се повећавају, док се брзина производње тестостерона и садржај његовог слободног облика смањују. Међутим, укупни ниво тестостерона остаје исти неколико деценија, јер се повећава капацитет везивања SGLB-а и успорава метаболички клиренс хормона. Ово је праћено убрзаном конверзијом тестостерона у естрогене, чији се укупан садржај у серуму повећава, иако се ниво слободног естрадиола такође смањује. У ткиву тестиса и крви која из њих тече, количина свих међупроизвода биосинтезе тестостерона се смањује, почевши од прегненолона. Пошто у старости и сенилној доби количина холестерола не може да ограничи стероидогенезу, сматра се да су митохондријални процеси претварања првог у прегненолон поремећени. Такође треба напоменути да је у старости ниво лутеинизујућег хормона у плазми, иако повишен, очигледно је да је ово повећање неадекватно смањењу садржаја тестостерона, што може указивати на промене у хипоталамусским или хипофизним центрима који регулишу функцију гонада. Веома спор пад функције тестиса са годинама оставља отворено питање улоге ендокриних промена као узрока мушке менопаузе.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]