Рационална антибиотска терапија: средства и тактике

Инфекције су један од главних проблема јединице интензивне неге (могу бити главни разлог за хоспитализацију пацијената на одељењу интензивне неге или компликација других болести), најважнији критеријум за прогнозу пацијената. Ванболничке инфекције које захтевају хоспитализацију на одељењу интензивне неге и болничке инфекције су независни фактори морталитета. Оне доводе до продужења стационарног лечења. На основу наведеног, развој стратегије антибактеријске терапије је од фундаменталног значаја за побољшање прогнозе пацијената.

Сложеност лечења бактеријских инфекција на интензивној нези је последица многих фактора, али најважнији су:

• висок ниво отпорности патогена на традиционалне антибиотике и брз развој резистенције током лечења,
• обично полимикробна природа болести,
• тежина стања пацијената,
• честа изолација такозваних проблематичних микроорганизама,
• честе рецидиве или суперинфекције током и након завршетка антибактеријске терапије

Поред тога, неоправдана, несистематска употреба антибиотика доводи до брзе селекције и ширења резистентних сојева микроорганизама.

Фактори који доприносе развоју инфекције код пацијената на одељењу интензивне неге:

• Основна болест.
• Тежина стања пацијента према APACHE II скали за процену акутних и хроничних функционалних промена је >15.
• Старост преко 60 година.
• Дијагностичке и терапијске инвазивне процедуре:
  • интубација,
  • ИВЛ,
  • катетеризација бешике,
  • централна венска катетеризација.
• Употреба антацида и блокатора Х2 рецептора.
• Дужина боравка на одељењу интензивне неге.

Неселективна или широко распрострањена профилактичка употреба антибиотика. Извор инфекције може бити ендогени (колонизација или аспирација орофаринкса) или егзогени (респираторна опрема, катетери, медицинско особље, други пацијенти).

Због тежине стања пацијената и опасности од заразних компликација за њих, антибактеријску терапију треба започети одмах при првим знацима болести (без чекања на резултате бактериолошког испитивања), јер одлагање може довести до опасних последица. У својој свакодневној пракси у болницама, лекари се сусрећу са две групе заразних болести:

• ванболнички - који настаје ван болнице и узрокује хоспитализацију,
• болница (нозокомијална) - развијена код пацијента у болници.

Главне разлике између група су врсте патогена и њихова резистенција на антибиотике. Ванборно стечене инфекције карактерише ограничен и прилично стабилан састав највероватнијих патогена, у зависности од локализације процеса. Спектар патогена болничких инфекција је обично мање предвидљив. Патогени болничких инфекција су отпорнији на антибиотике од патогена ванборно стечених инфекција. Ове разлике су важне за избор рационалне емпиријске терапије.

У болницама, а посебно на јединицама интензивне неге, стварају се повољни услови за размену микроорганизама - блиски контакт између пацијената и особља. Истовремено, на позадини интензивног лечења, долази до њихове селекције. Као резултат тога, настаје микроеколошка ситуација са доминацијом одређених сојева (углавном отпорних на антибиотике). Они се називају болничким сојевима. Не постоје јасни критеријуми за препознавање одређеног соја као болничког соја (отпорност на антибиотике је важна, али није обавезна).

Приликом пријема у болницу, пацијент неизбежно долази у контакт са болничким сојевима бактерија. Са повећањем дужине боравка у медицинској установи, повећава се вероватноћа замене сопствене микрофлоре пацијента болничком микрофлором - повећава се ризик од развоја инфекција изазваних њоме. Прилично је тешко прецизно одредити период потребан да се тело пацијента колонизује болничком микрофлором, јер то зависи од многих фактора (старости, боравка на јединицама интензивне неге, тежине пратеће патологије, антибиотске терапије или профилаксе). Такође је тешко одредити временски интервал када инфекцију треба сматрати болничком. У већини случајева, инфекција се сматра болничком када се њени симптоми појаве више од 48 сати након хоспитализације.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Епидемиологија и узроци инфекција

Тешко је проценити учесталост болничких инфекција у нашој земљи због недостатка званичне регистрације таквих болести. У јединицама интензивне неге ризик од развоја заразних компликација код пацијената је 5-10 пута већи него у општим одељењима. Четвртина укупног броја болничких инфекција јавља се у јединицама интензивне неге. Према међународним мултицентричним студијама, просечна преваленција болничких инфекција у медицинским установама је 5-10%, а у јединицама интензивне неге достиже 25-49%. Научни радови посвећени проучавању њихове етиологије одражавају ситуацију у испитиваним болницама, па се њихови резултати екстраполирају на друге установе са великим степеном конвенционалности. Чак се ни мултицентричне студије не сматрају исцрпним, иако су најрепрезентативније.

Структура и етиологија инфекција на јединицама интензивне неге (ЈИН) су најдетаљније проучене. Према мултицентричној студији EPIC, спроведеној у једном дану на 1417 одељења у 17 европских земаља (која је обухватила више од 10 хиљада пацијената), 44,8% је дијагностиковано са инфекцијама, са учесталошћу инфекција повезаних са ЈИН од 20,6%. Најчешће инфекције на ЈИН биле су упала плућа (46,9%), инфекције доњих дисајних путева (17,8%) и инфекције уринарног тракта (17,6%), и ангиогене инфекције (12%). Етиолошку структуру су доминирале грам-негативне бактерије из породице Enterobacteriaceae (34,4%), Staphylococcus aureus (30,1%), Pseudomonas aeruginosa (28,7%), коагулазно-негативне стафилококе (19,1%) и гљивице (17,1%). Утврђено је да су многи етиолошки значајни микроорганизми отпорни на традиционалне антибиотике; посебно, преваленција стафилокока отпорних на метицилин била је 60%, а 46% P. aeruginosa је било отпорно на гентамицин.

Слични резултати о етиолошкој структури инфекција добијени су у другој студији. Њени резултати су такође потврдили да је већини пацијената на интензивној нези (72,9%) прописани антибиотици у терапеутске или профилактичке сврхе. Штавише, најчешћи су били аминогликозиди (37,2%), карбапенеми (31,4%), гликопептиди (23,3%) и цефалоспорини (18,0%). Листа лекова индиректно потврђује висок ниво резистенције патогена на антибиотике на интензивној нези. Анализа резултата америчког система контроле болничких инфекција за период 1992-1997 показала је преваленцију инфекција уринарног тракта (31%), упале плућа (27%) и примарних ангиогених инфекција (19%) на интензивној нези. Штавише, 87% примарних ангиогених инфекција било је повезано са централним венским катетерима, 86% упале плућа - са механичком вентилацијом, а 95% уринарних инфекција - са уринарним катетерима. Водећи узрочници пнеумоније повезане са механичком вентилацијом (МВАП) били су Enterobacteriaceae (64%), P. aeruginosa (21%), S. aureus (20%), међу узрочницима ангиогених инфекција - коагулаза-негативне стафилококе (36%), ентерококе (16%), S. aureus (13%), гљивице (12%). Гљивице и Enterobacteriaceae су доминирале у уринарним инфекцијама.

На основу примарне локализације извора инфекције, може се проценити претпостављена етиологија болести, што, наравно, служи као поуздан водич за избор емпиријског режима антибактеријске терапије.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Принципи планирања антибактеријске терапије за инфекције

Узимајући у обзир горе поменуте тешкоће у лечењу болничких инфекција (тежина стања пацијената, њихова често полимикробна природа, могућност изоловања патогена са вишеструком резистенцијом на антибактеријске агенсе код нозокомијалних инфекција), неопходно је истаћи следеће принципе рационалне употребе антибиотика у јединицама интензивне неге:

• Антибактеријска терапија почиње одмах након откривања инфекције, без чекања на резултате бактериолошког испитивања.
• Избор почетног емпиријског терапијског режима треба да буде програмабилан, узимајући у обзир вероватни спектар патогена и њихову могућу резистенцију (подаци локалног праћења резистенције на антибиотике).
• Почетна процена ефикасности терапије се врши 48-72 сата након њеног почетка, смањењем тежине грознице и интоксикације. Ако нема позитивног ефекта у наведеном временском оквиру, режим терапије се прилагођава.
• Нерационално је и непожељно профилактички користити антибиотике у постоперативном периоду или током механичке вентилације (у одсуству клиничких знакова инфекције).
• Антибиотици се примењују у складу са званичним упутствима. Главни путеви примене су интравенски, интрамускуларни и орални. Други путеви (интраартеријски, ендолимфатични, интраабдоминални, ендотрахеални итд.) немају доказане предности у односу на традиционалне.

Избор антибактеријског лека може се извршити на основу утврђене етиологије болести и наведене осетљивости патогена на антибиотике - етиотропна терапија. У ситуацијама када је патоген непознат, лек се прописује на основу емпиријског приступа. У овом другом случају, антибиотик се бира на основу познате листе микроорганизама који изазивају инфекцију у одређеној локализацији и познавања главних трендова резистенције на антибиотике код највероватнијих патогена. Јасно је да је у клиничкој пракси, најчешће пре него што прецизира етиологију болести, лекар приморан да користи емпиријски приступ.

Код тешких инфекција треба се придржавати принципа максималне почетне емпиријске терапије - прописивање лекова који делују на максималан број потенцијалних патогена дате локализације. Посебно је неопходно придржавати се овог принципа приликом лечења НПИЛВ-а, перитонитиса и тешке сепсе. Пошто је утврђено да се у случају неадекватне почетне терапије ризик од смрти значајно повећава (на пример, код НПИЛВ-а - за 3 пута).

Адекватна емпиријска антибактеријска терапија значи:

• када се изабере изабрани режим, сви потенцијални патогени су погођени,
• Приликом избора антибактеријског лека, узима се у обзир ризик од мултирезистентности патогена,
• Режим лечења не би требало да подстакне селекцију резистентних сојева на одељењу.

Емпиријска и циљана етиотропна антибактеријска терапија

Спровођење рационалне антибактеријске терапије болничких инфекција на одељењу интензивне неге је немогуће без савременог знања о етиолошкој структури болести и резистенцији њихових узрочника на антибиотике. У пракси, то значи потребу за идентификацијом узрочника микробиолошким методама и одређивањем његове осетљивости на антибиотике. Разговор о избору оптималног антибактеријског лека могућ је тек након спровођења горе наведених студија.

Међутим, у практичној медицини ситуација није тако једноставна, и чак ни најсавременије микробиолошке методе често нису у стању да дају лекару брз одговор или чак прецизно прецизирају узрочника болести. У таквим случајевима, у помоћ долази знање о највероватнијим узрочницима специфичних облика болничких инфекција, спектру природног деловања антибиотика и нивоу стечене резистенције на њих у датом региону и одређеној болници. Потоњи услов је најважнији приликом планирања антибактеријске терапије за болничке инфекције на јединицама интензивне неге, где је ниво стечене резистенције највиши. Пошто недовољна опремљеност микробиолошких лабораторија и низак ниво стандардизације студија за процену осетљивости на антибиотике не дозвољавају нам да формирамо праву представу о епидемиолошкој ситуацији у медицинској установи и развијемо уравнотежене препоруке за лечење.

Етиологија заразних болести је главни фактор који одређује стратегију и тактику антибактеријске терапије. Због немогућности експресне дијагностике бактеријских инфекција и процене осетљивости њихових узрочника на антибиотике, прописивање антибактеријске терапије на интензивној нези је обично емпиријско.

Упркос значајној разноликости патогена на интензивној нези, само ограничен број бактеријских врста игра водећу улогу у њиховој етиологији. На основу заједничких карактеристика спектра природне осетљивости на антибактеријске лекове и механизама отпорности, могу се комбиновати у четири групе:

1. S. aureus и таксономски хетерогена подгрупа коагулаза-негативних стафилокока,
2. Enterococcus spp. (углавном E. faecalis),
3. представници породице Enterobacteriaceae,
4. Псеудомонас аеругиноса.

Наведени патогени су извори више од 80% инфекција уринарног и респираторног тракта, интраабдоминалних и инфекција места операције, као и ангиогених инфекција. Одређене етиолошке карактеристике су карактеристичне за инфекције различитих локализација. На пример, ангиогене инфекције најчешће изазивају стафилококе, а инфекције уринарног тракта грам-негативни микроорганизми, док ентерококе практично не погађају респираторни тракт. Највећа етиолошка разноврсност карактеристична је за интраабдоминалне и инфекције рана.

Приказани подаци могу послужити као прва смерница за избор емпиријске антибактеријске терапије. Веома једноставна и, у неким случајевима, изузетно корисна студија је микроскопија бриса са места инфекције. Нажалост, тако једноставној методи се у већини установа поклања веома мало пажње, упркос чињеници да су информације о преваленцији грам-позитивне или грам-негативне флоре изузетно важне за избор антибактеријске терапије.

Још важније информације могу се добити 24 сата након узимања патолошког материјала и његове примарне културе. Са добро успостављеном лабораторијом и њеном повезаношћу са клиником, лекар може добити одговор на питање: „Да ли су стафилококе, ентерококе, ентеробактерије или P. aeruginosa укључени у инфективни процес?“ Познавајући спектар природне осетљивости наведених група микроорганизама и карактеристике ширења резистенције у конкретној установи, могуће је прилагодити антибактеријску терапију и, са великим степеном вероватноће, осигурати њену адекватност.

Најтачнија корекција антибактеријске терапије је могућа након добијања коначних резултата идентификације патогена и процене његове осетљивости на антибиотике.

У наставку су подаци о спектру природне осетљивости главних група инфективних агенаса на одељењу интензивне неге и о лековима избора за лечење болести познате етиологије.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Избор антибиотика у лечењу инфекција познате етиологије

Овај одељак се фокусира на лекове избора за лечење тешких и болничких инфекција. Други антибактеријски лекови могу се користити за лечење ванболнички стечених и благих облика.

Стрептококус пиогенес

Лек избора је бензилпеницилин. Аминопеницилини су подједнако ефикасни; други ß-лактами немају предности. Стечена резистенција на ß-лактаме није описана.

Алтернативни лекови: макролиди и линкозамиди (индиковани за алергије на ß-лактаме).

Преваленција стечене резистенције варира у зависности од географских региона.

Стрептококус пнеумоније

Лекови избора су бензилпеницилин (парентерално), амоксицилин (перорално) и други ß-лактами.

Преваленција стечене резистенције варира у различитим географским регионима. Код пнеумонија изазваних пнеумококама отпорним на пеницилин, бензилпеницилин и амоксицилин су ефикасни, али код менингитиса могу бити неуспешни.

Алтернативни лекови - цефалоспорини III-IV генерације (цефотаксим, цефтриаксон, цефепим), карбапенеми (за менингитис - меропенем), антипнеумококни флуорокинолони. За менингитис изазван пнеумококама отпорним на пеницилин, могуће је користити гликопептиде.

Стрептококус агалактије

Лекови избора су бензилпеницилин, ампицилин, препоручљиво је комбиновати са аминогликозидима (гентамицин). Стечена резистенција је ретка појава.

Алтернативни лекови: цефалоспорини треће генерације, карбапенеми.

Вириданске стрептококе

Лекови избора су бензилпеницилин и ампицилин. Код ендокардитиса и тешких генерализованих инфекција - у комбинацији са аминогликозидима (гентамицин). Стечена резистенција је ретка појава.

Алтернативни лекови су цефалоспорини треће генерације, карбапенеми. У случају алергије на ß-лактаме, могу се користити гликопептиди.

Ентерококус фекалис

Лекови избора су бензилпеницилин или ампицилин у комбинацији са гентамицином или стрептомицином - ендокардитис и тешке генерализоване инфекције, ампицилин, нитрофурани или флуорокинолони - инфекције уринарног тракта.

Стечена резистенција се јавља на пеницилине, често на аминогликозиде.

Алтернативни лекови: гликопептиди (препоручљиво је комбиновати са аминогликозидима), оксазолидинони.

Стечена резистенција на гликопептиде међу сојевима описаним у Русији је ретка.

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ]

Ентерококус фаецијум

Лекови избора су гликопептиди (пожељно у комбинацији са аминогликозидима). Међутим, могући су неуспеси лечења.

Стечена резистенција на гликопептиде међу сојевима описаним у Русији је ретка.

Алтернативни лекови оксазолидинони

[ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ]

Стафилококе осетљиве на метицилин

Лекови избора су оксацилин, заштићени аминопеницилини и цефалоспорини прве генерације.

Стечена резистенција у случају осетљивости на оксацилин, истовремена резистенција на горе наведене ß-лактаме није позната.

Алтернативни лекови су флуорокинолони са повећаном активношћу против грам-позитивних микроорганизама (левофлоксацин, моксифлоксацин, гатифлоксацин), оксазолидинони. Код тешких инфекција и алергија непосредног типа на ß-лактаме, могу се користити гликопептиди, али је њихова ефикасност нижа.

Стафилококе отпорне на метицилин

Лекови избора су гликопептиди. Стечена резистенција: идентификовани су појединачни резистентни сојеви.

Алтернативни лекови су оксазолидинони. Флуорохинолони, фузидинска киселина, рифампицин, ко-тримоксазол, фосфомицин су понекад ефикасни. Међутим, њихови режими лечења нису прецизно дефинисани.

Коринебактериум дифтерије

Лекови избора су макролиди и линкозамиди. Преваленција стечене резистенције није адекватно проучена.

Алтернативни лекови: бензилпеницилин, рифампицин, тетрациклини.

[ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ]

Коринебактериум џејкеијум

Лекови избора су гликопептиди. Преваленција стечене резистенције није довољно проучена.

Алтернативни лекови нису идентификовани.

[ 34 ], [ 35 ], [ 36 ], [ 37 ], [ 38 ], [ 39 ]

Листериа моноцитогенес

Лекови избора су ампицилин, пожељно у комбинацији са гентамицином. Цефалоспорини су неефикасни. Преваленција стечене резистенције није довољно проучена.

Алтернативни лек је ко-тримоксазол. Клинички значај осетљивости на макролиде, тетрациклине и хлорамфеникол in vitro није утврђен.

Бацилус антрацис

Лекови избора су бензилпеницилин и ампицилин. Цефалоспорини нису баш ефикасни.

Стечена резистенција: објављени су изоловани извештаји о резистентним сојевима.

Алтернативни лекови: флуорокинолони, тетрациклини, макролиди, хлорамфеникол.

[ 40 ], [ 41 ], [ 42 ]

Бацилус цереус

Лекови избора су клиндамицин и ванкомицин. Стечена резистенција није довољно проучена. Алтернативни лекови су гентамицин и ципрофлоксацин.

[ 43 ], [ 44 ], [ 45 ], [ 46 ], [ 47 ], [ 48 ], [ 49 ], [ 50 ]

Нокардија астероиди

Лек избора је ко-тримоксазол. Стечена резистенција није довољно проучена.

Алтернативни лекови: имипенем + гликопептиди, амикацин + цефалоспорини, миноциклин (њихова употреба није довољно оправдана).

Нејсерија менингитидис

Лек избора је бензилпеницилин. Стечена резистенција: објављени су изоловани извештаји о резистентним сојевима.

Алтернативни лекови: цефалоспорини треће генерације, хлорамфеникол.

Хаемофилус спп.

Лекови избора су аминопеницилини. Стечена резистенција: у неким регионима су чести резистентни сојеви који производе β-лактамазе (њихов удео у Русији је мањи од 5-6%).

Алтернативни лекови: цефалоспорини треће генерације, хлорамфеникол. За локализоване инфекције - цефалоспорини друге генерације, заштићени пеницилини, флуорокинолони.

Легионела спп.

Лекови избора су еритромицин, азитромицин или кларитромицин (пожељно у комбинацији са рифампицином). Стечена резистенција је одсутна. Алтернативни лекови су флуорокинолони, доксициклин, ко-тримоксазол.

Вибрио колере

Лекови избора су флуорокинолони. Стечена резистенција је описана у изолованим случајевима.

Алтернативни лекови: доксициклин, ко-тримоксазол.

Ентеробактерије

Лекови избора за лечење тешких инфекција изазваних микроорганизмима из породице Enterobacteriaceae су β-лактамски антибиотици. Међутим, у зависности од природне осетљивости појединих врста, потребно је користити различите лекове. Употреба аминогликозида и флуорокинолона је такође оправдана. Избор специфичних лекова заснива се на подацима о локализацији и тежини инфекције, ширењу резистенције.

[ 51 ], [ 52 ], [ 53 ]

Есцхерицхиа цоли, Протеус мирабилис

Лекови избора су заштићени аминопеницилини, цефалоспорини II-III генерације. Стечена резистенција је широко распрострањена.

Алтернативни лекови - флуорокинолони, аминогликозиди, цефалоспорини четврте генерације, цефоперазон + сулбактам, карбапенеми (њихове различите комбинације). Резистенција на све алтернативне лекове је могућа. Међутим, најмање је вероватна на амикацин, карбапенеме (резистенција на њих је изузетно ретка појава).

[ 54 ], [ 55 ], [ 56 ], [ 57 ], [ 58 ], [ 59 ]

Клебсиелла спп, Протеус вулгарис, Цитробацтер диверсус

Лекови избора су заштићени аминопеницилини, цефалоспорини II-III генерације. Стечена резистенција је широко распрострањена.

Алтернативни лекови: флуорокинолони, аминогликозиди, цефоперазон + сулбактам, цефалоспорини четврте генерације, карбапенеми (њихове различите комбинације).

Резистенција на све алтернативне лекове је могућа. Међутим, најмање је вероватна на амикацин и карбапенеме (резистенција на њих је изузетно ретка појава).

Ентеробацтер спп, Цитробацтер фреундии, Серратиа спп, Морганелла моргании, Провиденциа стуартии, Провиденциа реттгери

Лекови избора су цефалоспорини III-IV генерације. Стечена резистенција је широко распрострањена.

Алтернативни лекови: флуорокинолони, аминогликозиди, цефоперазон + сулбактам, цефалоспорини четврте генерације, карбапенеми (њихове различите комбинације).

Резистенција се може развити на све алтернативне лекове. Међутим, најмање је вероватно да ће се развити на амикацин и карбапенеме (постоје изоловани извештаји о резистентним сојевима).

[ 60 ], [ 61 ], [ 62 ], [ 63 ], [ 64 ]

Шигела врста.

Лекови избора су флуорокинолони. Стечена резистенција је ретка.

Алтернативни лекови: ко-тримоксазол, ампицилин Salmonella spp., укључујући S. typhi (генерализоване инфекције).

Лекови избора: флуорокинолони, цефалоспорини треће генерације (цефотаксим, цефтриаксон). Стечена резистенција - изоловани случајеви.

Алтернативни лекови: хлорамфеникол, ко-тримоксазол, ампицилин.

Псеудомонас аеругиноса

Лекови избора: цефтазидим + аминогликозиди. Стечена резистенција је широко распрострањена.

Алтернативни лекови: заштићени антипсеудомонадни пеницилини (користе се само у комбинацији са аминогликозидима), ципрофлоксацин, цефалоспорини четврте генерације, карбапенеми, полимиксин Б.

Може се развити отпорност на све алтернативне лекове.

Буркхолдерија цепација

Лекови избора су карбапенеми, ципрофлоксацин, цефтазидим и цефоперазон, уреидопеницилини (укључујући и заштићене), ко-тримоксазол и хлорамфеникол. Међутим, режими лечења нису довољно поткрепљени.

Стечена резистенција је прилично честа појава. Код цистичне фиброзе, сојеви отпорни на све горе наведене лекове су посебно чести.

[ 65 ], [ 66 ], [ 67 ], [ 68 ], [ 69 ], [ 70 ]

Стенотрофомонада малтофилија

Лек избора је ко-тримоксазол. Стечена резистенција је релативно ретка појава.

Алтернативни лекови су тикарцилин + клавуланска киселина, доксициклин и миноциклин, хлорамфеникол. Можда имају довољну активност, али њихови режими употребе нису довољно поткрепљени.

Сојеви који су отпорни на алтернативне лекове су прилично чести.

Ацинетобактер спп.

Лекови избора Због екстремне разноликости осетљивости сојева, тешко је оправдати емпиријске терапијске режиме. Најчешће предложене комбинације су карбапенеми или цефтазидим са аминогликозидима (углавном са амикацином), као и флуорокинолони са аминогликозидима. Ампицилин или цефоперазон са сулбактамом (због сопствене антибактеријске активности овог другог) могу бити ефикасни.

Стечена резистенција на све лекове који се користе је широко распрострањена.

[ 71 ], [ 72 ], [ 73 ], [ 74 ], [ 75 ], [ 76 ], [ 77 ], [ 78 ], [ 79 ]

Клостридијум петрифрингенс

Лекови избора су бензилпеницилин, могуће у комбинацији са клиндамицином. Стечена резистенција није адекватно проучена.

Алтернативни лекови су скоро сви ß-лактами, хлорамфеникол, метронидазол.

[ 80 ], [ 81 ], [ 82 ], [ 83 ], [ 84 ], [ 85 ], [ 86 ], [ 87 ], [ 88 ]

Клостридијум дифициле

Лек избора је метронидазол. Стечена резистенција није описана. Алтернативни лек је ванкомицин.

[ 89 ], [ 90 ], [ 91 ], [ 92 ], [ 93 ]

Actinomyces israelii и други анаеробни актиномицети

Лекови избора су бензилпеницилин и аминопеницилини. Стечена резистенција није описана. Алтернативни лекови су цефалоспорини треће генерације, еритромицин и клиндамицин, доксициклин.

[ 94 ], [ 95 ], [ 96 ], [ 97 ], [ 98 ], [ 99 ], [ 100 ], [ 101 ], [ 102 ], [ 103 ], [ 104 ]

Пептострептокок

Лек избора је бензилпеницилин. Стечена резистенција није широко распрострањена.

Алтернативни лекови: други ß-лактами, метронидазол, клиндамицин, еритромицин, доксициклин.

Бактероидес фрагилис

Лек избора је метронидазол. Стечена резистенција је изузетно ретка појава.

Алтернативни лекови: клиндамицин, карбапенеми, цефокситин, заштићени пеницилини.

[ 105 ], [ 106 ], [ 107 ], [ 108 ], [ 109 ], [ 110 ]

Стафилококус спп.

Тренутно је описано 34 врсте стафилокока. Способне су да производе значајан број различитих фактора вируленције. Најкомплетнији „сет“ њих налази се код сојева S. aureus. Изолација бактерија из патолошког материјала (са одговарајућом клиничком сликом) готово увек указује на њихов етиолошки значај.

У пракси, прецизна идентификација врсте других стафилокока, груписаних у „коагулаза-негативну“ групу, често је непотребна. Такве информације су важне за епидемиолошко праћење, као и у случају тешких инфекција. Изолација коагулаза-негативних стафилокока из нестерилних подручја људског тела обично указује на колонизацију или контаминацију патолошким материјалом. Проблем искључивања контаминације настаје чак и приликом изоловања таквих микроорганизама из стерилних средина (крв, цереброспинална течност).

Спектар природне осетљивости Staphylococcus spp. и стечена резистенција. Стафилококе карактерише висок ниво природне осетљивости на велику већину антибактеријских лекова (бета-лактаме, аминогликозиде, флуорокинолоне, макролиде, линкозамиде, тетрациклине, гликопептиде, ко-тримоксазол, хлорамфеникол, фузидну киселину и рифампицин). Међутим, чак и са тако широким спектром антибиотика, у неким случајевима лечење стафилококних инфекција представља озбиљан проблем због развоја резистенције на антибиотике код микроорганизама.

β-лактамски антибиотици

Међу свим антибактеријским лековима, они су најактивнији против стафилокока, али због широко распрострањене способности бактерија да производе β-лактамазе, природни и полусинтетички пеницилини су потпуно изгубили свој клинички значај. Упркос неким разликама у нивоу микробиолошке активности, оксацилин, заштићени пеницилини, цефалоспорини прве до четврте генерације (осим цефтазидима и цефоперазона) и карбапенеми имају готово исту ефикасност. Избор одређеног лека зависи од једноставности употребе, трошкова и вероватноће мешовитог инфективног процеса (укљученост грам-негативних бактерија).

Међутим, употреба β-лактамских антибиотика је могућа само ако стафилококе немају други механизам резистенције - додатни протеин који везује пеницилин. Маркер таквог механизма је резистенција на оксацилин. Према историјској традицији, S. aureus са таквим механизмом резистенције задржао је назив метицилин-резистентан (Methicillin Resistant Staphylococcus aureus - MRSA), упркос чињеници да је метицилин одавно практично искључен из медицинске праксе.

Ако се открије резистенција на оксацилин, лечење стафилококних инфекција β-лактамима се прекида.

Изузетак је цефалоспорински антибиотик цефтобипрол. Он је способан да сузбије активност протеина стафилокока који везује пеницилин.

Важна карактеристика MRSA је висока учесталост повезане резистенције на антибактеријске лекове других група (макролиди и линкозамиди, аминогликозиди, тетрациклини и флуорокинолони).

Дуго времена, MRSA се сматрао искључиво болничким патогенима (њихова преваленција у многим јединицама интензивне неге у Русији је преко 60%). Међутим, недавно се ситуација променила на горе: микроорганизми све чешће изазивају тешке ванболничке инфекције коже и меких ткива, као и деструктивну упалу плућа.

Гликопептидни антибиотици (ванкомицин, теикопланин и низ других лекова у различитим фазама развоја) сматрају се лековима избора за лечење MRSA инфекција. Међутим, тренутно доступни гликопептиди (ванкомицин и теикопланин) показују само бактериостатско дејство против стафилокока (значајан недостатак у поређењу са β-лактамима). У случајевима када су гликопептиди прописивани из различитих разлога за лечење инфекција изазваних метицилин-сензитивним стафилококама, њихова клиничка ефикасност је била нижа од ефикасности β-лактама. Ове чињенице нам омогућавају да ову групу антибиотика сматрамо неоптималном за лечење стафилококних инфекција.

Резистенција на гликопептиде међу MRSA није дуго била откривена, али од друге половине 90-их година прошлог века објављени су извештаји о сојевима са смањеним нивоом осетљивости на њих. Механизам резистенције није у потпуности дешифрован. Тешко је проценити учесталост ширења таквих сојева због методолошких тешкоћа у њиховом откривању, међутим, очигледно је да је ефикасност ванкомицина нагло смањена код инфекција које изазивају. Постоје и изоловани извештаји о изолацији MRSA са високим нивоом резистенције на ванкомицин (пренос гена резистенције из ентерокока).

Оксазолидинони

Једини лек у групи је линезолид. Има високу активност и ефикасан је против свих стафилокока, без обзира на резистенцију на друге антибиотике. Сматра се озбиљном алтернативом гликопептидима у лечењу инфекција изазваних МРСА. Линезолид може бити лек избора за лечење инфекција изазваних стафилококним сојевима са смањеном осетљивошћу на гликопептиде.

Флуорохинолони

Лекови ове групе имају различиту активност против стафилокока: ципрофлоксацин и офлоксацин су релативно ниске, али клинички значајне активности, док су левофлоксацин, моксифлоксацин, гемифлоксацин и други нови флуорокинолони активнији. Клиничка и бактериолошка ефикасност левофлоксацина против стафилококних инфекција је добро доказана. Међутим, као што је горе наведено, MRSA често показује повезану отпорност на њих.

Лекови других група

Фусидинска киселина, ко-тримоксазол и рифампицин су такође ефикасни против стафилокока. Међутим, нису спроведена детаљна клиничка испитивања за њихову процену. Пошто се резистенција на све наведене лекове развија прилично брзо, препоручљиво је комбиновати их (на пример, ко-тримоксазол и рифампицин). Такве комбинације су посебно обећавајуће у лечењу благих инфекција изазваних MRSA.

С обзиром на горе наведене чињенице, очигледно је да је приликом развоја тактике за емпиријску терапију стафилококних инфекција у сваком конкретном одељењу потребно узети у обзир податке о учесталости ширења МРСА.

[ 111 ], [ 112 ], [ 113 ]

Ентерококус спп.

Ентерококе су 1984. године сврстане у посебан род одвојен од стрептокока. Унутар рода Enterococcus постоји више од 10 врста, од којих већина ретко изазива болести код људи. Међу клиничким изолатима, 80-90% су E. faecalis, а 5-10% су E. faecium, док остале врсте играју ограничену улогу. У пракси на одељењу интензивне неге (ЈИН), ентерококне ангиогене инфекције, често повезане са катетерима, су од највећег значаја. Код инфекција рана, ентерококе су обично део микробних асоцијација и не играју значајну самосталну улогу. Њихова улога у патогенези интраабдоминалних инфекција није прецизно утврђена, али специфична антиентерококална терапија не побољшава исходе лечења. Ентерококне инфекције уринарног тракта су обично повезане са катетерима и спонтано се решавају након њиховог уклањања или уз употребу лекова уског спектра.

Спектар природне осетљивости Enterococcus spp. и стечена резистенција. Од познатих лекова, неки ß-лактами, гликопептиди, рифампицин, макролиди, хлорамфеникол, тетрациклини (доксициклин), нитрофурантоин и флуорокинолони имају антиентероококну активност. Међутим, клинички значај рифампицина, макролида и хлорамфеникола у лечењу инфекција није утврђен. Тетрациклини, нитрофурантоин и флуорокинолони се користе само за лечење ентерококних инфекција уринарног тракта.

[ 114 ], [ 115 ], [ 116 ], [ 117 ], [ 118 ]

СС-лактамски антибиотици

Међу њима, бензилпеницилин, аминопеницилини, уреидопеницилини (највеће искуство је акумулирано за пиперацилин) и карбапенеми имају антиентероококну активност. Сви цефалоспорини је немају. Важно је напоменути да је природна осетљивост на ß-лактаме код две главне врсте ентерокока различита. E. faecalis је обично осетљив, а E. faecium је отпоран. Ни уреидопеницилини ни карбапенеми немају предности у односу на ампицилин. Лекови ове групе показују само бактериостатску активност против ентерокока; да би се постигао бактерицидни ефекат, морају се комбиновати са аминогликозидима.

Гликопептиди

Гликопептидни антибиотици (ванкомицин и теикопланин) се традиционално сматрају лековима избора у лечењу ентерококних инфекција изазваних сојевима отпорним на ß-лактамске антибиотике. Међутим, гликопептиди, као и ß-лактами, имају само бактериостатски ефекат на ентерококе. Да би се постигао бактерицидни ефекат, гликопептиде треба комбиновати са аминогликозидима.

Отпорност на гликопептиде међу ентерококама почела је да се примећује средином 80-их година прошлог века; последњих година такви сојеви су се појавили и у Русији.

Оксазолидинони

Линезолид је једини лек доступан у Русији за лечење инфекција изазваних ентерококама отпорним на ванкомицин (ВРЕ).

[ 119 ], [ 120 ], [ 121 ], [ 122 ], [ 123 ], [ 124 ]

Породица ентеробактерије

Породица ентеробактерија обухвата више од тридесет родова и неколико стотина врста микроорганизама. Од примарног клиничког значаја су бактерије из родова Escherichia, Klebsiella, Enterobacter, Citrobacter, Serratia, Proteus, Providencia, Morganella. Постоје значајни докази који потврђују етиолошки значај наведених микроорганизама. У сваком конкретном случају њихове изолације из првенствено нестерилних подручја људског тела, њихов значај мора се проценити са највећом озбиљношћу.

Спектар осетљивости ентеробактерија на антибиотике и стечена резистенција. Природна осетљивост појединих чланова породице на антибиотике варира. Међутим, основу лечења чине ß-лактами, флуорокинолони и аминогликозиди.

СС-лактами

У зависности од спектра природне осетљивости на њих, ентеробактерије се деле у неколико група:

• Ешерихија коли, Протеус мирабилис су отпорне на све ß-лактамске антибиотике, осим на природне и полусинтетске пеницилине стабилне на пеницилиназу. Међутим, у јединицама интензивне неге, полусинтетски пеницилини (амино-, карбокси- и уреидопеницилини) и цефалоспорини прве генерације се ретко користе због широко распрострањене резистенције на њих. Стога, у зависности од тежине и природе инфекције (болничка или ванболничка), лекови избора за емпиријско лечење инфекција изазваних микроорганизмима дотичне групе су пеницилини заштићени инхибиторима или цефалоспорини друге до четврте генерације.
• Klebsiella spp., Proteus vulgaris, Citrobacter diversus имају ужи спектар природне осетљивости. Ограничен је на цефалоспорине II-IV генерације, пеницилине заштићене инхибиторима и карбапенеме.
• Enterobacter spp., Citrobacter freundii, Serratia spp., Morganella morganii, Providencia stuartii су типични болнички патогени, једна од најтежих група за лечење ß-лактамским антибиотицима. Спектар њихове природне осетљивости је ограничен на цефалоспорине III-IV генерације, карбапенеме и лекове као што су тикарцилин + клавуланска киселина и пиперацилин + тазобактам.

Основа лечења ентеробактеријских инфекција на одељењу интензивне неге су цефалоспорини треће и четврте генерације. Дуго се веровало да су карбапенеми, заштићени пеницилини и цефалоспорини (цефоперазон + сулбактам) резервни лекови, али тренутно овај приступ треба ревидирати. Због изузетно распрострањеног механизма резистенције у Русији у облику β-лактамаза проширеног спектра (EBLS), које уништавају све цефалоспорине, ефикасност таквих лекова у лечењу инфекција на одељењу интензивне неге је нагло смањена.

Карбапенеми (имипенем, меропенем и ертапенем) су најефикаснији против инфекција ентеробактеријама које производе БЕРС, док су цефоперазон + сулбактам мање ефикасни. Тренутно је способност синтезе ЕСБЛ широко распрострањена углавном међу узрочницима болничких инфекција. Штавише, немогуће је предвидети њихову преваленцију у одређеној установи или чак одељењу без спровођења посебних микробиолошких студија.

Основа тактике емпиријске терапије инфекција изазваних произвођачима ЕСБЛ је познавање њихове преваленције у одређеној установи, као и јасна разлика између патологије стечене у заједници и болници.

• У случају инфекција стечених у заједници, чак и изузетно тешких, цефалоспорини треће и четврте генерације ће највероватније бити прилично ефикасни.
• Код болничких инфекција, употреба цефалоспорина је могућа са ниском учесталошћу ESBL у установи, као и код пацијената без следећих фактора ризика: дуготрајна хоспитализација, претходна антибактеријска терапија, истовремене болести.
• За болничке инфекције стечене у условима са високом инциденцом ESBL, посебно код пацијената са горе наведеним факторима ризика, лекови избора су карбапенеми или цефоперазон + сулбактам.

Лекови других група

Аминогликозиди и флуорокинолони су значајно инфериорнији у односу на ß-лактаме у својој ефикасности у лечењу инфекција на јединицама интензивне неге.

Пре свега, треба напоменути да је употреба аминогликозида као монотерапије неприкладна. Штавише, тренутно нема података који потврђују потребу за њиховом употребом у комбинацији са ß-лактамима. Пошто ефикасност таквих комбинација није већа од монотерапије ß-лактамима.

Монотерапија ентеробактеријских инфекција на јединицама интензивне неге флуорохинолонима је сасвим могућа, иако је њихова употреба мање оправдана него употреба ß-лактама. Треба напоменути да „нови“ флуорохинолони (левофлоксацин, моксифлоксацин, гемифлоксацин) не превазилазе традиционалне лекове ове групе (ципрофлоксацин и офлоксацин) по својој антимикробној активности против ентеробактерија и ефикасности. Готово потпуна унакрсна резистенција се примећује на све флуорохинолоне. Доста често се флуорохинолони користе у комбинацији са ß-лактамима, али оправдање за такве комбинације такође није довољно. Значајно ограничење за употребу флуорохинолона је веома висока учесталост повезане резистенције са ß-лактамима: до 50-70% ентеробактеријских сојева који производе ESBL су такође отпорни на флуорохинолоне.

Псеудомонас аеругиноса

Pseudomonas aeruginosa је члан рода Pseudomonas. Заједно са родовима Burkholderia, Comamonasu и неким другим, она је заузврат члан породице Pseudomonadaceae. Представници ове таксономске групе су слободноживући, незахтевни за услове гајења, аеробни грам-негативни штапићи. Класификују се као такозване неферментирајуће бактерије (нису способне да ферментишу глукозу). Породица Enterobacteriaceae (E. coli, итд.) класификује се као „ферментирајући“ микроорганизми. Pseudomonadaceae карактерише оксидативни метаболизам.

Спектар осетљивости на антибиотике

Неки ß-лактами, аминогликозиди, флуорокинолони и полимиксин Б имају клинички значајну антипсеудомоналну активност.

СС-лактами

Карбапенемски антибиотици показују највећу активност против P. aeruginosa (меропенем је нешто активнији in vitro од имипенема, док је ертапенем неактиван). Следећи по опадајућем редоследу активности су цефалоспорини четврте генерације (цефепим), азтреонам, цефалоспорини треће генерације (цефтазидим, цефоперазон), уреидопеницилини (првенствено пиперацилин), тикарцилин и карбеницилин. Треба нагласити да су уобичајени цефалоспорини (цефотаксим и цефтриаксон) практично лишени антипсеудомонасне активности.

Стечена резистенција на ß-лактаме је веома честа појава код P. aeruginosa. Њени главни механизми су хиперпродукција сопствених хромозомских ß-лактамаза, развој метода које обезбеђују уклањање антибиотика из унутрашњег окружења бактеријских ћелија и смањење пропустљивости спољашњих структура као резултат потпуног или делимичног губитка порин протеина. Стечене ß-лактамазе различитих група (најчешће OXA група) су такође честе код P. aeruginosa.

Разноликост механизама отпорности резултира значајном разноликошћу могућих фенотипова. Велика већина сојева који циркулишу на интензивној нези тренутно је отпорна на карбеницилине и пиперацилин, што готово потпуно лишава ове лекове било какве вредности. Доста често, P. aeruginosa задржава осетљивост на комбинацију пиперацилина + тазобактама.

Цефтазидим и цефепим се тренутно сматрају главним лековима против псеудомона. Постоји непотпуна унакрсна резистенција између њих. Постоје сојеви који су отпорни на један од назначених антибиотика, али осетљиви на други. Међу псеудомонадама, резистенција на карбапенеме је најмање честа, а не постоји потпуна унакрсна резистенција између имипенема и меропенема. Могу постојати случајеви када микроорганизам није осетљив на карбапенеме, али је употреба цефтазидима или цефепима ефикасна. У таквој ситуацији, планирање емпиријске терапије за псеудомонадне инфекције могуће је само на основу локалних података о карактеристикама резистенције микроорганизама на антибиотике у одређеној установи.

Међутим, највећа претња целом систему антибактеријске терапије је способност псеудомонада да синтетишу метало-ß-лактамазе (такви сојеви су прилично чести у Русији), која се појавила релативно недавно. Посебност ових ензима је способност хидролизе скоро свих ß-лактама, укључујући карбапенеме. У таквим случајевима, азтреонам понекад задржава активност.

[ 125 ], [ 126 ], [ 127 ], [ 128 ], [ 129 ]

Аминогликозиди

Сви аминогликозиди доступни у Русији (гентамицин, тобрамицин, нетилмицин и амикацин) показују приближно исту активност против P. aeruginosa. МИК амикацина је нешто виши него код других представника групе, али су његове дозе и, сходно томе, концентрације у крвном серуму такође веће. Сојеви P. aeruginosa уобичајени у Русији најчешће показују резистенцију на гентамицин и тобрамицин, а ретко на амикацин. Обрасци унакрсне резистенције на аминогликозиде су прилично сложени и у пракси се може срести готово свака варијанта. Имајући податке о осетљивости микроорганизма на три аминогликозида, немогуће је са потпуном сигурношћу предвидети осетљивост на четврти.

Аминогликозиди се не користе као монотерапија за псеудомонасне инфекције. Међутим, за разлику од ентеробактеријских болести, код инфекција изазваних P. aeruginosa, употреба комбинација ß-лактама и аминогликозида је прилично распрострањена и сасвим оправдана (посебно на позадини неутропеније).

Флуорохинолони

Међу свим доступним флуорокинолонима, ципрофлоксацин има највећу активност против P. aeruginosa. Међутим, фармакодинамички прорачуни показују да би за постизање поузданог клиничког ефекта његова дневна доза требало да буде већа од 2,0 г, што је више од дозвољених вредности.

[ 130 ]

Вишеструки отпор

Изузетно тежак проблем за антибактеријску терапију представљају такозвани панрезистентни сојеви P. aeruginosa. Они су отпорни на све ß-лактаме, аминогликозиде и флуорокинолоне. Такви сојеви, по правилу, задржавају осетљивост само на полимиксин Б. Један од могућих приступа лечењу инфекција изазваних таквим микроорганизмима може бити квантитативна процена осетљивости и избор комбинације два или више антибиотика који показују најниже вредности МИК, али ефикасност таквог приступа у клиници није довољно проучена.

Трајање антибактеријске терапије

Антибактеријска терапија се примењује док се не постигну стабилне позитивне промене у стању пацијента и нестану главни симптоми инфекције. Због одсуства патогномоничних знакова бактеријске инфекције, тешко је утврдити апсолутне критеријуме за њен прекид. Обично се питање прекида антибиотске терапије одлучује индивидуално на основу свеобухватне процене промене у стању пацијента. Међутим, општи критеријуми за адекватност антибактеријске терапије су следећи:

• нестанак или смањење броја микроорганизама у материјалу добијеном инвазивном методом из главног извора инфекције,
• негативни резултати хемокултуре,
• одсуство знакова системског инфламаторног одговора и дисфункције органа изазване инфекцијом,
• позитивна динамика главних симптома инфекције,
• трајна нормализација телесне температуре (максимална дневна <37,5 °C).

Перзистентност само једног знака бактеријске инфекције (грозница или леукоцитоза) не сматра се апсолутном индикацијом за наставак антибактеријске терапије. Пошто су студије показале да је током боравка пацијената на одељењу интензивне неге на механичкој вентилацији, постизање нормалне температуре, нестанак леукоцитозе и стерилизација трахеалне слузокоже мало вероватни чак и уз адекватну антибактеријску терапију. Изолована субфебрилна телесна температура (максимална дневна <37,9 °C) без грознице и промена у периферној крви може бити манифестација постинфективне астеније или абактеријске упале након операције, политравме, што не захтева наставак антибактеријске терапије. Слично се процењује и перзистентност умерене леукоцитозе (9-12x10 ⁹ /л) без померања леукоцитарне формуле улево и других знакова бактеријске инфекције.

Уобичајено трајање антибактеријске терапије за болничке инфекције различитих локализација је 5-10 дана. Дужи периоди су непожељни због развоја могућих компликација лечења, ризика од селекције резистентних сојева и развоја суперинфекције. У одсуству стабилног клиничког и лабораторијског одговора на адекватну антибактеријску терапију у року од 5-7 дана, неопходан је додатни преглед (ултразвук, ЦТ итд.) ради тражења компликација или извора инфекције у другој локализацији.

Дужи периоди антибактеријске терапије су неопходни за инфекције органа и ткива где је тешко постићи терапијске концентрације лекова, стога постоји већи ризик од перзистенције патогена и рецидива. Такве инфекције првенствено укључују остеомијелитис, инфективни ендокардитис, секундарни гнојни менингитис. Поред тога, за инфекције изазване S. aureus-ом, обично се препоручују и дужи курсеви антибактеријске терапије (2-3 недеље).