Превентивни третмани главобоље

Превентивни лекови за главобоље

Такозвани антисеротонински лекови били су први лекови који су коришћени за спречавање напада мигрене. Они се и данас користе. Метисергид је дериват ерготa који има сложено дејство на серотонергичке и друге неуротрансмитерске системе. Други антисеротонински лекови, као што су ципрохептадин, пизотифен и лизурид, такође су способни да спрече нападе мигрене. Трициклични антидепресив амитриптилин је такође ефикасно превентивно средство за мигрену. Штавише, овај ефекат лека не зависи од његовог антидепресивног дејства. Заједничка карактеристика свих ових лекова је способност блокирања 5-HT2A _{рецептора}.

Добро је познато да метисергид може да блокира контракцију васкуларних и неваскуларних глатких мишића делујући на 5-HT рецепторе. Међутим, мало је вероватно да блокада ових рецептора објашњава терапеутски ефекат антисеротонинских агенаса, јер други антагонисти 5-HT рецептора, као што су миансерин, кетансерин и ICI 169,369, немају профилактички ефекат на мигрену. Претпоставља се да вазоконстрикторно дејство метисергида и његовог активног метаболита метилергометрина објашњава његову терапеутску активност. Инхибиција неурогене упале уз дуготрајну примену метисергида такође може објаснити његову способност да спречи нападе мигрене.

Фозар и Калкман (1994) сугерисали су да активација 5-HT2B _и могуће 5-HT2C _{рецептора} може играти одлучујућу улогу у покретању напада мигрене. Ова хипотеза је заснована на способности метахлорофенилпиперазина, агониста ових рецептора, да изазове нападе мигрене код контролне групе и пацијената са мигреном, и на чињеници да су дозе бројних профилактичких антимигренских лекова у корелацији са њиховом способношћу да блокирају 5-HT2B _{рецепторе}. Ова корелација је пронађена за класичне антагонисте 5-HT2B _{рецептора} као што су метисергид, пизотифен, Org GC 94, ципрохептадин, миансерин, као и за средства која обично не припадају овој групи, као што су амитриптилин, хлорпромазин, пропранолол. Додатни аргумент је био да су кетансерин и пиндолол, који немају антимигренски ефекат, слаби антагонисти 5-HT2B _{рецептора}. Штавише, иРНК 5-HT2B _{рецептора} је детектована у свим испитаним крвним судовима, а активација ових рецептора је изазвала ендотел-зависну вазодилатацију, углавном због ослобађања азот-оксида. Ово, заузврат, може активирати и сензибилизовати тригеминоваскуларне неуроне и покренути процес неурогене упале повезане са мигреном.

ГАБАергички агенси

Валпроинска киселина има различите ефекте на ћелијске процесе посредоване неуротрансмитерима и не-неуротонске ћелијске процесе, и стога може имати терапеутске ефекте у различитим клиничким ситуацијама. Појачавање ГАБАергичке трансмисије је вероватно њено најпознатије дејство. Валпроинска киселина повећава нивое ГАБА у мозгу стимулишући ензим глутамат декарбоксилазу који синтетише ГАБА и инхибирајући активност ензима који метаболишу ГАБА. Поред тога, валпроинска киселина модулира неколико других неуротрансмитерских система, укључујући оне који користе ексцитаторне и инхибиторне аминокиселине, серотонин, допамин и енкефалине као медијаторе, иако је још увек непознато да ли су ови ефекти последица директног дејства валпроинске киселине или су посредовани појачаном ГАБАергичком трансмисијом. У терапеутским концентрацијама, валпроинска киселина инхибира продужена понављајућа пражњења изазвана деполаризацијом кортикалних и спиналних неурона код мишева (McLean, Macdonald, 1986). Овај ефекат је очигледно последица успоравања опоравка напонски зависних натријумових канала након њихове инактивације.

Ефикасност валпроинске киселине као антимигренског средства може се објаснити њеним дејством на различитим нивоима мигренске каскаде. На пример, појачање ГАБАергичке трансмисије изазвано валпроичном киселином може сузбити патолошке процесе у кортексу који вероватно леже у основи мигренске ауре. Такође је показано да валпроинска киселина смањује екстравазацију протеина плазме код глодарског модела неурогене упале можданих овојница. Овај ефекат блокира антагонист ГАБА _А рецептора бикукулин, али га опонашају лекови који делују на ГАБА _А рецепторски комплекс, укључујући мусцимол, бензодиазепине, золпидем и неуростероид алопрегнанолон. На нивоу каудалног тригеминалног језгра, где се претежно завршавају менингеална аферентна влакна, показано је да валпроинска киселина смањује активацију неурона слоја I и II након интрацистерналне примене капсаицина. Чини се да је овај ефекат посредован ГАБА рецепторима, пошто га опонашају буталбитал и алопрегнанолон, а блокира га антагонист ГАБА _А рецептора бикукулин.

Структурно, габапентин је ГАБА ковалентно везан за липофилни циклохексански прстен. За разлику од ГАБА, габапентин лако прелази крвно-мождану баријеру. Иако је габапентин развијен као агонист ГАБА рецептора централног деловања, он се не везује за ГАБА рецепторе нити имитира дејство ГАБА када се јонтофоретски испоручи неуронима у примарној култури. Чини се да габапентин делује тако што повећава ослобађање ГАБА кроз непознате механизме. Његови молекуларни циљеви могу бити близу или идентични месту које подсећа на транспортни протеин Л-аминокиселина. Габапентин нема трајни ефекат на продужено понављајуће паљење неурона и нема значајан утицај на функцију калцијумових канала. Лек не делује на рецепторе неуротрансмитера или места везивања јонских канала. Пошто изгледа да габапентин повећава синаптичке нивое ГАБА, његов ефекат је вероватно посредован ГАБА рецепторима и стога може подсећати на ефекте валпроинске киселине на главобољу.

Употреба карбамазепина и фенитоина за профилаксу мигрене заснива се на недоказаној хипотези да је мигрена повезана са епилепсијом. Карбамазепин је иминостилбен са структуром која подсећа на трицикличне антидепресиве и фенитоин. Његов механизам деловања није у потпуности схваћен. Показало се да је карбамазепин ефикасан у неколико различитих експерименталних модела епилепсије. Фенитоин инхибира ширење епилептичке активности изазване електрошоком смањењем ексцитабилности мембране. Његова способност да смањи поететанску потенцијацију у звездастом ганглију и кичменој мождини пацова може указивати на могуће додатне механизме у лечењу неуралгија.

Нестероидни антиинфламаторни лекови

НСАИЛ, који имају антиинфламаторно, аналгетско и антипиретско дејство, широко се користе како за ублажавање главобоље, тако и за њено спречавање. Ови лекови блокирају циклооксигеназу, која претвара арахидонску киселину у простагландине и тромбоксан, али имају минималан ефекат на липоксигеназу, која обезбеђује производњу леукотриена. Већина савремених НСАИЛ инхибира циклооксигеназу типа 1 и 2. Верује се да инхибиција циклооксигеназе типа 2 посредује, барем делимично, у антипиретским, аналгетским и антиинфламаторним ефектима НСАИЛ, док инхибиција циклооксигеназе типа 1 изазива нежељене нуспојаве (првенствено чир на желуцу), које су повезане са смањењем производње простагландина и тромбоксана. Док аспирин, индометацин и ибупрофен имају већи афинитет за циклооксигеназу типа 1 него за циклооксигеназу типа 2, диклофенак и напроксен инхибирају обе изоформе ензима са једнаким интензитетом. Лекови који преференцијално блокирају циклооксигеназу типа 2 тренутно се не користе за лечење главобоље. Мелоксикам и други лекови за које је in vitro показано да имају извесну селективност за COX-2 користе се за лечење остеоартритиса.

НСАИЛ укључују салицилне киселине, укључујући аспирин, који неповратно ацетилира ЦОКС, и неколико других класа органских киселина, укључујући деривате пропионске киселине (нпр. ибупрофен, напроксен, кетопрофен, флурбипрофен), деривате сирћетне киселине (нпр. индометацин и диклофенак) и енолинске киселине (нпр. пироксикам), које се све такмиче са арахидонском киселином за активна места на ЦОКС-у. Иако ацетаминофен има мали антиинфламаторни ефекат и ефикаснији је као антипиретик и аналгетик, он не дели неке од нежељених ефеката НСАИЛ-а, као што су гастроинтестинално оштећење или блокада агрегације тромбоцита.

НСАИЛ се обично класификују као благи аналгетици, али врста и интензитет бола су важни фактори при процени аналгетске активности. На пример, НСАИЛ су супериорнији од опиоида код неких облика постоперативног бола. Такође су посебно ефикасни када упала сензибилизује рецепторе бола на механичке и хемијске стимулусе који су нормално безболни. Ова сензибилизација је вероватно последица смањења прага ексцитације полимодалног ноцицептора који се налази на Ц влакнима. Повећана ексцитабилност централних неурона у кичменој мождини такође може играти улогу. Иако тачан механизам деловања НСАИЛ на централне структуре није познат, ови лекови могу инхибирати синтезу простагландина у неуронима мозга, успоравајући циркулацију норепинефрина и серотонина и блокирајући ослобађање серотонина као одговор на болне стимулусе. Такође је показано да аспирин и кеторолак инхибирају каудално једро тригеминалног нерва код мачака.

Брадикинин који се ослобађа из плазма кининогена и цитокина као што су фактор туморске некрозе, интерлеукин-1, интерлеукин-8 су посебно важни у развоју бола повезаног са упалом. Ове супстанце подстичу ослобађање простагландина и, могуће, других супстанци које изазивају хипералгезију. Неуропептиди, као што су супстанца П и CGRP, такође могу учествовати у патогенези синдрома бола. Показано је да индометацин и ацетилсалицилна киселина блокирају менингеалну неурогену упалу након стимулације тригеминалног ганглија или примене супстанце П. Овај инхибиторни ефекат се примећује у року од 5 минута након стимулације тригеминалног ганглија, што искључује значајну улогу индуцибилног COX-2 у механизму деловања НСАИЛ у овом моделу.

Опиоиди

Опиоиди смањују одговор на болне стимулусе делујући на различите области ЦНС-а, укључујући периакведукталну сиву масу, рострално-вентралну продужену мождину, црну супстанцу и задњи рог кичмене мождине. Неколико подкласа главних категорија опиоидних рецептора посредује у ефектима ендогених лиганда. Идентификоване су три различите породице ендогених пептида: енкефалини, ендорфини и идинорфини. Сваки од ових пептида је изведен из различитог прекурсора и има различиту дистрибуцију у мозгу.

Иако је морфин релативно селективан за му рецепторе, може да интерагује са другим типовима рецептора, посебно у високим дозама. Већина опиоида који се користе клинички, укључујући меперидин, релативно су селективни за му рецепторе, што одражава њихову близину морфину. Кодеин има веома низак афинитет за опиоидне рецепторе, а његови аналгетски ефекти су последица његове конверзије у морфин. Пропоксифен се такође преференцијално везује за му рецепторе, мада мање селективно од морфина, производећи аналгетске ефекте и друге централне ефекте сличне опиоидима сличним морфину. Иако су развијени високо селективни агонисти му рецептора, антагонисти су кориснији у идентификацији ових рецептора. Користећи антагонисте, истраживачи су утврдили да морфин производи аналгезију на спиналном (му2) или супраспиналном (му2) нивоу. Када се системски примењује, морфин делује првенствено на супраспиналне му2 рецепторе. Истовремено, респираторна депресија и констипација повезани са ослабљеном покретљивошћу гастроинтестиналног тракта објашњавају се првенствено његовим деловањем на му2 рецепторе.

У кичменој мождини и вероватно у тригеминалном језгру, ефекти опиоида су посредовани активацијом инхибиторних рецептора који се налазе пресинаптички на примарним аферентним влакнима и постсинаптичком хиперполаризацијом пројекционих неурона. Морфин блокира ефекат егзогено примењене супстанце П инхибиторним постсинаптичким дејством на интернеуроне и пројекционе неуроне спиноталамичких неурона који шаљу нецептивне информације вишим центрима мозга. Поред тога, периферни рецептори модулирају ексцитабилност малих аферентних завршетака који инервишу упаљена ткива и смањују хипералгезију.

У периакведукталној сивој маси, опиоидни агонисти индиректно активирају булбоспиналне трактове и ростралне пројекције ка предњем мозгу и модулирају аферентни проток ка структурама можданог стабла.

Трициклични антидепресиви

Антидепресиви се годинама користе у лечењу бола, јер смањују повезану депресију. Међутим, чињеница да је амитриптилин једини антидепресив за који је доказано да спречава нападе мигрене сугерише да антимигренски ефекат није последица антидепресивног ефекта. Првобитно се сматрало да трициклични антидепресиви остварују свој терапеутски ефекат повећањем концентрације норепинефрина и серотонина у синаптичкој пукотини, узрокујући адаптивне промене у постсинаптичким рецепторима, укључујући бета-адренергичке рецепторе и 5-HT2 _{рецепторе}. Имипрамин и селективни инхибитор поновног преузимања серотонина флуоксетин делују слично амитриптилину, али имају само минималне профилактичке ефекте на мигрену.

Сугерисано је да се ефекат амитриптилина може објаснити блокадом 5-HT2A _{рецептора}, међутим, како су студије показале, дејство антисеротонинских лекова није повезано са блокадом ове врсте рецептора. Блокада васкуларних 5-HT2B _{рецептора} такође је разматрана као могући механизам деловања. Занимљив је податак да амитриптилин слаби инфламаторну хипералгезију код пацова због механизма који није повезан са инхибицијом поновног преузимања моноамина, вероватно због блокаде NMDA рецептора. Значај овог механизма деловања потврђују подаци да други трициклични антидепресиви, као што је дезипрамин, као и ципрохептадин и карбамазепин, у одређеној концентрацији смањују повећање интрацелуларног Ca2 ⁺ у неуронским културама посредовано активацијом NMDA рецептора.

Антагонисти калцијумових канала

Антагонисти калцијумових канала (калцијумски антагонисти), познати и као инхибитори спорих канала или блокатори уласка Ca2 ⁺, представљају хетерогену групу лекова која обухвата неколико класа лекова који блокирају различите типове Ca2 ⁺ канала. Разлог за употребу антагониста калцијумових канала као профилактичких средстава за нападе мигрене била је њихова способност да спрече церебрални вазоспазам и заштите нервне ћелије од хипоксије, за коју се сматрало да се јавља током напада мигрене. Међутим, ови феномени се сада сматрају мање важним код мигрене. Нимодипин је ефикаснији од флунаризина у спречавању калцијумом изазваног спазма церебралне и темпоралне артерије код људи. Међутим, ово је у супротности са подацима који показују да је флунаризин најефикаснији антагонист калцијумових канала у спречавању напада мигрене, док је ефикасност нимодипина у најбољем случају минимална. Ово даје разлог за претпоставку да је ефекат флунаризина повезан са његовим директним дејством на централни нервни систем.

Блокада калцијумових канала није једини механизам деловања флунаризина, који такође интерагује са централним хистаминергичким, допаминергичким и серотонергичким рецепторима. Претпоставља се да антагонисти калцијумових канала спречавају нападе мигрене инхибирањем кортикалне ширеће депресије (CSD), могућег узрока напада мигрене. Међутим, само високе дозе флунаризина су биле у стању да повећају праг CSD, а друге студије нису успеле да репродукују ове податке. Интравентрикуларна примена антагониста калцијумових канала мишевима изазвала је аналгезију, али је нимодипин био ефикаснији од флунаризина у овом моделу.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Бета-блокатори

Способност бета-блокатора да спрече нападе мигрене случајно су открили научници који су известили о смањењу тежине мигрене код пацијента са ангином који је узимао пропранолол. Бројна клиничка испитивања су потврдила ефикасност пропранолола и других бета-блокатора, укључујући надолол, метопролол и тимолол. Насупрот томе, бројни други лекови, укључујући ацетабутолол, окспренолол, алпренолол и пиндолол, показали су се неефикасним код мигрене. У том смислу, претпоставља се да само они лекови којима недостаје интринзична симпатомиметичка активност имају антимигренски ефекат.

Неки бета-блокатори интерагују са 5-HT _1A рецепторима у мозгу и животиња и људи. Стимулација ових рецептора на серотонергичким неуронима језгара рафе инхибира њихово пражњење. Инхибиторни ефекат агониста 5-HT _1A рецептора може бити блокиран пропранололом. Међутим, бета-блокатори се значајно разликују у свом афинитету за 5-HT _1A рецепторе. На пример, пиндолол, лек који има посебно изражено својство у овој области, нема антимигренозну активност. Насупрот томе, бројни бета-блокатори који имају антимигренозну активност, укључујући пропранолол и тимолол, имају само умерен афинитет за 5-HT _1A рецепторе. Сходно томе, не постоји корелација између афинитета за ову врсту рецептора и антимигренозне активности. Поред тога, атенолол уопште не интерагује са свим подтиповима 5-HT рецептора, али је, како су показала два независна клиничка испитивања, ефикасан антимигренозни агенс. Дакле, антимигренски ефекат неких бета-блокатора не може се објаснити само њиховом способношћу да блокирају 5-HT рецепторе.

Према неким подацима, антимигренски ефекат бета-блокатора може се објаснити њиховим дејством на централне катехоламинергичке системе. У студији о контингентној негативној девијацији (КНД) - спором негативном церебралном потенцијалу повезаном са догађајима, забележеним помоћу површинских електрода током извршавања задатка на једноставну психомоторну реакцију са упозоравајућим стимулусом - показано је да је код нелечених пацијената са мигреном, у поређењу са здравим особама и особама које пате од тензионе главобоље, овај потенцијал значајно повећан, а његово гашење ослабљено. Међутим, на позадини лечења бета-блокаторима, КНД је нормализован. Ово указује на то да се способност ових лекова да спрече нападе мигрене може објаснити њиховим дејством на централни нервни систем. Треба напоменути, међутим, да иако атенолол слабо продире кроз крвно-мождану баријеру, он је прилично ефикасан антимигренски агенс. Дакле, механизам деловања бета-блокатора код мигрене остаје нејасан.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Антагонисти допаминских рецептора

Фенотиазини, као што су хлорпромазин или прохлорперазин, имају структуру са три прстена у којој су два бензенска прстена повезана атомима сумпора и азота, а бочни ланац угљеника се протеже од атома азота. Стално шира група хетероцикличних неуролептика такође укључује ентатиомерне супституисане бензамиде, којима припада метоклопрамид, који се широко користи код гастроинтестиналних болести. Фенотиазини и бензамиди су антагонисти допаминских рецептора са широким спектром фармаколошке активности. Такође имају блокирајући ефекат различитог интензитета на серотонин и хистаминске рецепторе, адренергичке и холинергичке рецепторе.

Фенотиазини и бензамиди блокирају мучнину и повраћање изазване апоморфином и неким ергот алкалоидима, који интерагују са централним допаминским рецепторима у хеморецепторској окидачкој зони продужене мождине. Антиеметички ефекат већине неуролептика јавља се у ниским дозама. Дејство лекова или других фактора који изазивају повраћање због њиховог деловања на нодозни ганглион или локално на гастроинтестинални тракт није блокирано неуролептицима, иако високо активни пиперазини и бутирофенони понекад ублажавају мучнину изазвану вестибуларном стимулацијом.

Иако механизам деловања фенотиазина код мигрене није познат, сугерише се да хлорпромазин може утицати на серотонергичку трансмисију. Друго могуће објашњење је да антипсихотични ефекат изазива равнодушност према болу, што доводи до његовог слабљења.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ]

Остале супстанце

Литијум. Најлакши од алкалних метала, дели својства са јонима натријума и калијума. Иако се трагови литијума налазе у животињским ткивима, његова физиолошка улога остаје непозната. Две литијумове соли, литијум карбонат и литијум цитрат, тренутно се користе као терапеутски агенси. У терапеутским концентрацијама, јони литијума (Li ⁺ ) немају значајан психотропни ефекат на здраве особе, што их разликује од других психотропних агенаса. Литијумове соли су уведене у психијатрију 1949. године за лечење маније. Иако њихов тачан механизам деловања није познат, многи аспекти њиховог ћелијског дејства су истражени. Важна карактеристика Li ⁺, која га разликује од јона натријума и калијума, је мали градијент у дистрибуцији кроз биолошке мембране. Иако литијум може да замени натријум у стварању акционог потенцијала у нервној ћелији, не може се сматрати адекватним супстратом за Na ⁺ пумпу и стога не може да одржи мембрански потенцијал. Остаје нејасно да ли постоји интеракција између Li ⁺ и транспорта других моновалентних или двовалентних катјона у нервним ћелијама.

Литијум може да поремети неурални пренос утицајем на неуротрансмитере, рецепторе и систем секундарних гласника. На пример, верује се да су антидепресивни, антиманични и профилактички антимигренски ефекти литијума повезани са његовим дејством на серотонергичку трансмисију. Такође је показано да литијум може утицати на концентрацију пептида у различитим деловима мозга пацова. Дакле, дуготрајна примена литијума повећава имунореактивност сличну супстанци П у стријатуму, нуклеус акумбенсу и фронталном кортексу, али не и у хипоталамусу, хипокампусу или можданом стаблу. Такође је утврђено да литијум блокира дилатацију изоловане офталмолошке артерије свиње узроковану супстанцом П и вазоактивним интензивним пептидом, али не и CGRP.

Фенелзин. Први инхибитори моноаминооксидазе (МАО) који су коришћени у лечењу депресије били су деривати хидразина, супстанце са израженом хепатотоксичношћу. Фенелзин је хидразински аналог фенетиламина, супстрата МАО. Хидразинска једињења су иреверзибилни МАО инхибитори који делују на специфичном месту на молекулу: нападају и инактивирају флавинску протетску групу након оксидације МАО лека да би формирали активне интермедијере. МАО инхибитори су коришћени за профилаксу мигрене на основу претпоставке да могу повећати ендогени ниво серотонина. Међутим, отворено испитивање фенелзина није пронашло корелацију између његовог профилактичког дејства код мигрене и повећања нивоа 5-ХТ у тромбоцитима. Модулација моноаминергичке трансмисије у централном нервном систему вероватно боље објашњава терапеутски ефекат фенелзина код мигрене. Као и други антидепресиви, МАО инхибитори изазивају постепено смањење осетљивости 5-ХТ2 _{рецептора} и бета-адренергичких рецептора у мозгу.

Глукокортикоиди

Они су у стању да спрече или сузбију упалу као одговор на различите факторе, укључујући зрачење, механичке, хемијске, инфективне и имунолошке. Супресија упале је, барем делимично, повезана са инхибицијом активности фосфолипазе А2, што доводи до смањења синтезе простагландина и леукотриена и може објаснити антимигренски ефекат ових лекова. Различити механизми су укључени у сузбијање упале глукокортикоидима. Тренутно је познато да глукокортикоиди инхибирају производњу фактора који су кључни у стварању инфламаторног одговора. Као резултат тога, смањује се ослобађање вазоактивних и хемотоксичних фактора, смањује се секреција липолитичких и протеолитичких ензима, а екстравазација леукоцита је ослабљена. Глукокортикоиди такође инхибирају производњу интерлеукина (ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-3, ИЛ-6) и фактора туморске некрозе алфа (ТНФа).

Показано је да дексаметазон селективно инхибира експресију циклооксигеназе-2. Стога, овај ензим може бити додатна мета за глукокортикоиде. Штавише, дексаметазон и други глукокортикоиди имају антиеметичке ефекте, иако механизам овог ефекта није познат.