Лекови за лечење главобоље

Лекови који се користе за главобоље

Ергот алкалоиди

Ергот алкалоиди се широко користе више од пола века како за ублажавање, тако и за спречавање напада мигрене и кластер главобоље. Употреба ових лекова заснива се углавном на дугорочном клиничком искуству, а не на резултатима контролисаних студија. Нежељени ефекти свих ергот алкалоида су слични, али код дихидроерготамина су ређи и мање тешки него код ерготамина. Листа нежељених ефеката укључује мучнину, повраћање, болне грчеве мишића, слабост, акроцијанозу, бол у грудима. Контраиндикације: трудноћа, коронарна болест срца и друге кардиоваскуларне болести, периферна васкуларна болест, историја тромбофлебитиса, Рејноов феномен, неконтролисана артеријска хипертензија, тешка дисфункција јетре и бубрега.

Ерготамин тартарат је класичан лек за ублажавање напада мигрене и кластер главобоље. Ерготамин се често производи у комбинацији са другим средствима - кофеином, фенобарбиталом или алкалоидима беладоне у облицима за оралну примену, сублингвално или као супозиторије. У лечењу мигрене, ефикасна доза је од 0,25 до 2 мг, у зависности од начина примене. Ефикасност ерготамина је знатно већа када се узима на почетку напада мигрене. Приликом употребе ерготамина постоји ризик од злоупотребе, која може допринети трансформацији епизодних напада мигрене у хроничне дневне главобоље. Веома ретко, злоупотреба ерготамина доводи до развоја ерготизма, доза лека обично прелази 10 мг недељно. Ерготизам карактерише периферна цијаноза, интермитентна клаудикација, некроз прстију и инфаркти различитих органа.

Приликом заустављања напада кластер главобоље, узимање лека сублингвално (1-2 мг) је пожељније од оралног узимања због бржег почетка дејства. Дуги низ година, ерготамин је био једини превентивни лек за кластер главобоље и коришћен је у дози од 2-4 мг (орално или у супозиторијама). По правилу, пацијенти са кластер главобољама добро подносе ерготамин. Међутим, као и сваки вазоконстриктор, ерготамин треба прописивати са опрезом мушкарцима старијим од 40 година.

Дихидроерготамин (ДХЕ) је редуковани облик ергот алкалоида доступан као ињекција која има слабији вазоконстрикторни ефекат на периферне артерије од ерготамина. До недавно, ДХЕ је био главни ослонац неопиоидног лечења тешких напада мигрене. За разлику од ерготамина, ДХЕ може бити ефикасан чак и када се даје током узнапредовалог напада мигрене. Када се даје интравенозно, ДХЕ изазива мање мучнине од ерготамина; међутим, препоручује се да се пре ињекције ДХЕ примени антиеметик.

За ублажавање напада мигрене (статус без мигрене), ДХЕ се прописује на следећи начин:

1. на почетку напада - 1-2 мг ДХЕ интрамускуларно или субкутано, не може се поново применити више од 3 мг у року од 24 сата;
2. на позадини тешког напада - 5 мг прохлорперазина или 10 мг метоклопрамида интравенозно, након 10-15 минута, применити ДХЕ интравенозно у дози од 0,75-1 мг током 2-3 минута;
3. Ако се напад не ублажи у року од 30 минута, може се поново интравенозно применити 0,5 мг ДХЕ.

Најчешћи нежељени ефекат ДХЕ је дијареја, која се може лечити оралним дифеноксилатом. Контраиндикације за интравенски ДХЕ укључују: варијантни ангину, трудноћу, исхемијску болест срца, неконтролисану хипертензију, периферну васкуларну болест, тешку болест јетре и бубрега.

ДХЕ се такође користи за ублажавање напада кластер главобоље (у дози од 0,5-1,0 мг). Према двоструко слепој унакрсној студији, интраназална примена ДХЕ смањила је тежину напада, али не и његово трајање.

Метисергид је уведен у клиничку праксу 1960-их. Био је један од првих лекова за спречавање напада мигрене и кластер главобоље. Способност метисергида да смањи учесталост, тежину и трајање напада мигрене доказана је у двоструко слепим контролисаним испитивањима. Препоручена доза је 2 до 8 мг/дан. Нажалост, метисергид може изазвати озбиљне компликације у облику ретроперитонеалне, перикардијалне или плеуралне фиброзе. Пошто ове компликације могу бити фаталне, метисергид се обично користи у најтежим случајевима мигрене када су друге превентивне мере неефикасне. Фибротичне компликације су реверзибилне у раној фази, па се након сваких 6 месеци лечења метисергидом препоручује пауза од 6-8 недеља. Рани симптоми ретроперитонеалне фиброзе укључују смањено излучивање урина и бол у леђима или доњим екстремитетима.

Метисергид је ефикасан код приближно 70% пацијената са епизодном кластер главобољом. Фибротичне компликације су мање вероватне код пацијената са кластер главобољом него код пацијената са мигреном, јер трајање примене лека обично не прелази 3 месеца.

Поред фиброзе и нежељених ефеката типичних за ерготамине, метисергид може изазвати депресију, поспаност, вртоглавицу и периферни едем.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Антагонисти калцијумових канала (калцијумски антагонисти)

Антагонисти калцијумових канала (антагонисти калцијума) се првенствено користе за лечење хипертензије и вазоспазма. Првобитно су предложени за лечење напада мигрене као средство за инхибирање развоја вазоспастичне фазе. Од антагониста калцијума, флунаризин је најефикаснији код мигрене, али није одобрен за употребу у Сједињеним Државама. Неколико клиничких испитивања нимодипина код мигрене дало је помешане резултате. Од осталих антагониста калцијума, само се верапамил показао довољно ефикасним у двоструко слепим клиничким испитивањима и може се користити за спречавање напада главобоље.

Верапамил се користи у профилактичком лечењу мигрене и кластер главобоље у дози од 160-480 мг/дан. У два мала контролисана двоструко слепа испитивања, био је ефикаснији у спречавању напада мигрене од плацеба. Отворена студија је показала да верапамил смањује вероватноћу напада кластер главобоље у 69% случајева. У другој двоструко слепој студији, верапамил је био једнако ефикасан као литијум у лечењу кластер главобоље. Нежељени ефекти: артеријска хипотензија, едем, умор, мучнина, затвор и повремено главобоља. Лек је контраиндикован код брадикардије, поремећаја срчане проводљивости, синдрома болесног синуса и када су потребни бета-блокатори.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Антидепресиви

Антидепресиви различитих фармаколошких класа се широко користе у профилактичком лечењу мигрене, хроничне тензионе главобоље, посттрауматске и хроничне дневне главобоље. Хетероциклични лекови као што су амитриптилин, имипрамин, нортриптилин, кломипрамин, доксепин и тразодон користе се за профилаксу мигрене. Докази о ефикасности амитриптилина су најубедљивији. Иако постоје многи заговорници употребе селективних инхибитора поновног преузимања серотонина као што су флуоксетин, сертралин и пароксетин, не постоје убедљиви докази који подржавају њихову ефикасност.

Амитриптилин је терцијарни амин чија је ефикасност код главобоља доказана у двоструко слепим, плацебо контролисаним студијама. Поред тога, амитриптилин је један од најефикаснијих третмана за посттрауматску главобољу и лек избора за хроничну тензиону главобољу и мешовиту главобољу са карактеристикама мигрене и тензионе главобоље. За мигрену, амитриптилин се користи у дози од 10 до 150 мг/дан и више (уз добру подношљивост). За хроничну тензиону главобољу и посттрауматску главобољу могу бити потребне веће дозе - до 250 мг/дан. Терапеутски ефекат може се јавити 4-6 недеља након почетка лечења. У неким случајевима, употреба амитриптилина је ограничена његовим антихолинергичким нежељеним ефектима - сува уста, тахикардија, затвор и задржавање урина. Остали могући нежељени ефекти укључују смањење прага епилептичке активности, повећан апетит, повећану фотосензитивност коже и седативни ефекат, што је посебно често. Да би се смањио седативни ефекат, амитриптилин се прописује једном, 1-2 сата пре спавања, а лечење се започиње ниском дозом (нпр. 10 мг/дан), а затим се доза полако повећава током неколико недеља (нпр. за 10 мг сваке 1-2 недеље). Контраиндикације укључују недавно прележани инфаркт миокарда, истовремену употребу других трицикличних антидепресива или МАО инхибитора, глауком затвореног угла, ретенцију урина, трудноћу, кардиоваскуларне болести, болести бубрега или болести јетре.

Доксепин је још један трициклични антидепресив који може смањити интензитет тензионих главобоља. Доксепин се прописује у дози од 10 до 150 мг/дан. Нежељени ефекти и контраиндикације су исти као и код амитриптилина.

Мапротилин је тетрациклични антидепресив који може бити користан код хроничне тензионе главобоље. У малој, двоструко слепој, плацебо контролисаној студији, мапротилин 75 мг/дан смањио је тежину главобоље за 25% и повећао број дана без главобоље за 40%. У дози од 25-150 мг/дан, лек се користи за лечење депресије. Код пацијената са главобољом, мапротилин треба пробати у ниској дози. Нежељени ефекти укључују поспаност, тахикардију и смањење прага за епилептичку активност. Контраиндикације укључују недавно прележани инфаркт миокарда, потребу за истовременом употребом МАО инхибитора и епилепсију.

Флуоксетин је селективни инхибитор поновног преузимања серотонина за који је објављено да смањује тежину мигрене при дозама од 20–40 мг/дан. Међутим, у великој плацебо контролисаној студији, 20 мг/дан није имало ефекта на мигрену, али је пружило значајно побољшање код пацијената са хроничном свакодневном главобољом. Флуоксетин се понекад емпиријски користи за хроничну тензиону главобољу. Нежељени ефекти укључују несаницу, бол у стомаку и тремор. Контраиндикације укључују преосетљивост на лек, потребу за МАО инхибиторима и болест јетре.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Антиконвулзиви

Антиконвулзиви попут фенитоина и карбамазепина се емпиријски користе за мигрену и бол у лицу већ дуги низ година. Убедљиви докази о ефикасности постоје само за један антиконвулзив, валпроичну киселину. Прелиминарни подаци указују на то да габапентин и топирамат могу бити ефикасни за мигрену.

Валпроинска киселина је лек који је релативно недавно почео да се користи за профилаксу мигрене. Способност валпроинске киселине или дивалпроекс натријума да смање учесталост напада мигрене доказана је у неколико двоструко слепих контролисаних клиничких испитивања. Мала отворена испитивања показала су ефикасност ових лекова код кластер главобоље и хроничне дневне главобоље. Лечење дивалпроекс натријумом почиње дозом од 125-250 мг/дан, затим се доза повећава за 125 мг сваке 1-2 недеље док се не постигне значајно смањење учесталости главобоље. Ефективна доза се креће од 750 до 2000 мг/дан у 3 дозе. Циљ је постизање максималног терапеутског ефекта уз минималне подношљиве нежељене ефекте. Нежељени ефекти валпроинске киселине укључују мучнину, поспаност, тремор, пролазни губитак косе, повећање телесне тежине, инхибицију агрегације тромбоцита и минималне промене у тестовима функције јетре. Код деце, валпроинска киселина може изазвати симптоме који подсећају на Рејев синдром. Као и други антиконвулзиви, валпроинска киселина има тератогени ефекат. Приликом узимања лека у првом тромесечју трудноће, 1-2% деце се рађа са дефектима неуралне цеви. Контраиндикације за прописивање валпроинске киселине: болест јетре, предложена операција, трудноћа, поремећаји згрушавања крви.

Габапентин је антиконвулзив који може спречити нападе мигрене у малој, двоструко слепој, отвореној студији. Нежељени ефекти укључују само пролазну поспаност и благу вртоглавицу. Релативно бенигни нежељени ефекти габапентина чине га обећавајућим леком, али његов антимигренски ефекат треба детаљније проучити.

Ацетазоламид је инхибитор карбоанхидразе који се прописује у дози од 500-1000 мг два пута дневно за лечење бенигне интракранијалне хипертензије. Лек делује тако што инхибира производњу цереброспиналне течности. Ацетазоламид се такође понекад користи у дози од 250 мг два пута дневно за спречавање акутне планинске болести, чија је једна од главних манифестација главобоља. Нежељени ефекти укључују парестезију, нефролитијазу, анорексију, гастроинтестиналне сметње, пролазну миопију, поспаност и умор. Постоје изоловани извештаји о бубрежној дисфункцији која подсећа на сулфаниламидну нефропатију. Лек је контраиндикован код пацијената са нефролитијазом, отказивањем јетре или отказивањем бубрега.

Ацетаминофен је аналгетик и антипиретик који је, у дози од 650-1000 мг, често веома ефикасан у лечењу благих мигрена и тензионих главобоља. Код јаких главобоља, ацетаминофен је често неефикасан, али се његова ефикасност може значајно повећати када се комбинује са барбитуратима, кофеином или опиоидима. Благе до умерене главобоље током трудноће треба лечити ацетаминофеном. Желудачни нежељени ефекти код ацетаминофена су много мање изражени него код НСАИЛ лекова. Генерално, нежељени ефекти су ретки када се лек узима у терапијским дозама. Токсичне дозе лека могу изазвати некрозу јетре.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

Бета-блокатори

Бета-блокатори се широко користе као антихипертензивни агенси. У клиничким испитивањима, антимигренски ефекат је откривен код пет лекова, укључујући неселективне бета-блокаторе пропранолол у дози од 40-200 мг/дан, надолол у дози од 20-80 мг/дан, тимолол у дози од 20-60 мг/дан, као и блокаторе бета-адренергичких рецептора атенолол - 25-150 мг/дан и метопролол - 50-250 мг/дан. Нежељени ефекти ових лекова укључују смањену способност бронхија да се шире, артеријску хипотензију, брадикардију, умор, вртоглавицу, гастроинтестиналне поремећаје (мучнина, дијареја, затвор), депресију, поремећаје спавања, губитак памћења. Контраиндикације: бронхијална астма, хроничне опструктивне плућне болести, срчана инсуфицијенција, поремећаји срчане проводљивости, периферна васкуларна болест, дијабетес мелитус са нестабилним нивоом шећера у крви.

Бусперон је азапиронски анксиолитик, парцијални агонист 5-HT _1A рецептора. Пријављено је да је у дози од 30 мг/дан једнако ефикасан у профилактичком лечењу хроничне тензионе главобоље као и амитриптилин у дози од 50 мг/дан. Нежељена дејства: вртоглавица, мучнина, главобоља, раздражљивост, агитација. Контраиндикације: преосетљивост на лек, узимање МАО инхибитора.

Буталбитал је барбитурат који (у количини од 50 мг), заједно са кофеином (50 мг), аспирином (325 мг) или ацетаминофеном (325-500 мг), је део неколико комбинованих аналгетика који се широко користе за лечење мигрене и тензионих главобоља. Неки лекови такође садрже кодеин. Препоручена доза је 2 таблете на свака 4 сата, али не више од 6 таблета дневно. Ове комбинације су погодне за ретке епизоде умерених до јаких главобоља. Међутим, ако се ови лекови користе чешће од једном недељно, постоји ризик од злоупотребе и поновних главобоља. Приликом употребе буталбитала, и лекари и пацијенти треба да буду свесни ризика од злоупотребе. Нежељена дејства: поспаност, вртоглавица, отежано дисање, гастроинтестинални поремећаји. Комбиновани аналгетици су контраиндиковани у случају преосетљивости на било коју од њихових компоненти, историје зависности од лекова, као и патологије бубрега и јетре.

Изометептен мукат је благи вазоконстриктор (65 мг по капсули) који се користи у комбинацији са ацетаминофеном (325 мг) и благим седативом дихлоралфеназоном (100 мг). Користи се за ублажавање умерених тензионих главобоља и мигрене. Када се јави главобоља, узмите 2 капсуле, а затим поновите дозу по 1 капсулу на сваки сат, али не више од 5 капсула у 12 сати. Нежељена дејства: вртоглавица, тахикардија, повремено - осип на кожи. Искуство показује да је ређа вероватноћа да ће овај лек изазвати повратне главобоље него други комбиновани аналгетици, али као и сваки други аналгетик, не препоручује се његова свакодневна употреба. Контраиндикације: глауком, тешка болест јетре, бубрега или срца, артеријска хипертензија, потреба за узимањем МАО инхибитора.

Кортикостероиди се често примењују интравенозно у лечењу статуса миграиносус и кластер главобоље отпорне на лечење. У овим ситуацијама се најчешће користи дексаметазон, који се примењује у дози од 12-20 мг интравенозно. Код хроничних и епизодних облика кластер главобоље, као и код статуса миграиносус, преднизолон се такође прописује орално у постепено смањеној дози након интравенског дексаметазона или од самог почетка лечења. Међутим, ефикасност кортикостероида код кластер главобоље није доказана у контролисаним клиничким испитивањима. Преднизолон се обично прописује у дози од 60-80 мг дневно током недељу дана, а затим се лек постепено прекида током 2-4 недеље. Дозе треба одабрати индивидуално. Нежељена дејства: хипернатремија, хипокалемија, остеопороза, асептична некроза кука, чир на желуцу, гастроинтестинално крварење, хипергликемија, хипертензија, ментални поремећаји, повећање телесне тежине. Кортикостероиди су контраиндиковани код микобактеријских или системских гљивичних инфекција, очног херпеса и ако постоји анамнеза преосетљивости на ове лекове.

Литијум карбонат се користи за профилактичко лечење епизодних и хроничних кластер главобоља. Његова ефикасност је доказана у више од 20 отворених клиничких испитивања. Пошто лек има узак терапеутски прозор, препоручује се тестирање садржаја литијума у серуму 12 сати након примене током лечења. Терапеутска концентрација у крви је од 0,3 до 0,8 ммол/л. Код кластер главобоље, литијум има терапеутски ефекат при ниској концентрацији у крви. Уз истовремену употребу НСАИЛ и тиазидних диуретика, концентрација литијума у серуму може се повећати. У просеку, дневна доза литијума варира од 600 до 900 мг, али је треба прилагодити узимајући у обзир концентрацију лека у серуму. Нежељена дејства: тремор руку, полиурија, жеђ, мучнина, дијареја, мишићна слабост, атаксија, поремећај акомодације, вртоглавица. Контраиндикације: тешка исцрпљеност, болести бубрега и срца, дехидрација, гинатремија, потреба за узимањем диуретика или инхибитора ангиотензин-конвертујућег ензима.

Метоклопрамид је дериват бензамида који се често комбинује са НСАИЛ или ДХЕ за ублажавање тешких напада мигрене. У двоструко слепој студији, показало се да је метоклопрамид (10 мг интравенозно) супериорнији од плацеба у ублажавању тешких напада мигрене у одељењу за хитне случајеве када се користи сам. Ово је донекле изненађујуће, јер друге студије нису успеле да покажу додатно ублажавање мучнине или појачање аналгетског ефекта када је метоклопрамид додат ерготамину. Препоручена доза: 5-10 мг интравенозно. Нежељени ефекти: акатизија, поспаност, дистонична реакција. Контраиндикације: потреба за неуролептицима, трудноћа, дојење, феохромоцитом.

Неуролептици се користе као алтернатива опиоидним аналгетицима или вазоконстрикторима у одељењима хитне помоћи за ублажавање тешких напада мигрене. Корисни ефекти лекова повезани су са антиеметичким, прокинетичким и седативним ефектима.

Хлорпромазин је неуролептик изведен из фенотиазина који се понекад користи за тешке нападе мигрене када су вазоактивни лекови или опиоиди контраиндиковани или неефикасни. У малој, двоструко слепој, паралелној студији, ублажавање бола хлорпромазином није било статистички значајно. У већој, слепој, упоредној студији, хлорпромазин је био значајно ефикаснији од интравенског меперидина или дихидроерготамина. Потреба за интравенском применом, могућност развоја артеријске хипотензије, поспаности и акатизије ограничавају употребу хлорпромазина. Пре примене хлорпромазина, потребно је успоставити интравенски инфузиони систем и применити 500 мл изотоничног раствора натријум хлорида. Тек након тога, примењује се 10 мг хлорпромазина, а затим се иста доза може поновити после 1 сата. Након примене лека, потребно је редовно мерити крвни притисак, а пацијент треба да остане у кревету сат времена. Уместо хлорпромазина, може се применити прохлорперазин, 10 мг интравенозно, при чему нема потребе за претходном инфузијом изотоничног раствора. Ако је потребно, лек се поново примењује након 30 минута. Нежељена дејства: ортостатска хипотензија, поспаност, сува уста, дистонична реакција, малигни неуролептички синдром. Неуролептици су контраиндиковани у случају преосетљивости на њих, као и ако је потребно узимати друге лекове који депресирају централни нервни систем.

[ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ]

Нестероидни антиинфламаторни лекови

Нестероидни антиинфламаторни лекови (НСАИЛ) имају аналгетске, антиинфламаторне и антипиретичке ефекте инхибирањем активности циклооксигеназе. Инхибиција циклооксигеназе блокира стварање проинфламаторних простагландина и агрегацију тромбоцита. Ови лекови се могу користити како за ублажавање напада мигрене и тензионе главобоље, тако и за краткотрајну превентивну терапију мигрене и неких других врста главобоље. У том смислу, тешко је повезати профилактичку ефикасност лекова са њиховом способношћу да инхибирају функцију тромбоцита. Не постоје подаци о упоредној ефикасности различитих НСАИЛ који би се добили у адекватним клиничким испитивањима.

НСАИЛ се најчешће користе за лечење примарних главобоља као што су мигрена или тензионе главобоље.

Припреме	Почетна доза (мг)	Поновљена доза (мг)
Аспирин	900-1000	975
Ибупрофен	600-800	600
Кетопрофен	50-75	50
Напросин	500-825	500
Напроксен	550	275
Кеторолак (орално)	20	10
Индометацин (супозиторије)	50	-

Поред тога, неки НСАИЛ лекови су ефикасни у спречавању мигрене. То укључује аспирин 675 мг два пута дневно, напросин 250 мг два пута дневно, напроксен 550 мг два пута дневно, кетопрофен 50 мг три пута дневно и мефенаминска киселина 500 мг три пута дневно. У контролисаним испитивањима се показало да је напроксен ефикасан у лечењу менструалне мигрене, коју је посебно тешко лечити.

Нежељени ефекти НСАИЛ-а су углавном повезани са негативним дејством на гастроинтестинални тракт. То укључује диспепсију, дијареју, гастритис и повећано крварење. Уз продужену употребу високих доза, могућа је дисфункција бубрега. Код токсичних нивоа лекова у крви, може се јавити тинитус. Контраиндикације: пептични чир, преосетљивост на друге НСАИЛ-ове, хронична антикоагулантна терапија, болест јетре или бубрега, старост млађа од 12 година.

Индометацин је метилирани дериват индола. Лек је јединствено ефикасан код неколико релативно ретких облика главобоље, укључујући хроничну пароксизмалну хемикранију, бенигну главобољу изазвану кашљем, главобољу изазвану физичким напором и сексуалном активношћу и идиопатску продорну главобољу.

Лечење ових облика главобоље почиње дозом од 25 мг два пута дневно, а затим се повећава сваких неколико дана док напади не престану. Ово понекад захтева повећање дозе на 150 мг/дан. Када се стање стабилизује, доза се постепено смањује на минималну ефикасну вредност (обично од 25 до 100 мг/дан). Постоје значајне индивидуалне разлике у ефикасној дози. Иако се главобоље често враћају након прекида дозе одржавања, могуће су дугорочне ремисије.

Индометацин може изазвати озбиљне гастроинтестиналне компликације уз дуже коришћење, укључујући диспепсију, чир на желуцу, гастроинтестинално крварење. Могући су и други нежељени ефекти - вртоглавица, мучнина, хеморагични осип. Важно је пронаћи минималну ефикасну дозу, која смањује вероватноћу ових нежељених ефеката. У облику еликсира или супозиторија, индометацин се боље подноси него у облику таблета. Контраиндикације: преосетљивост на лек, бронхијална астма, уртикарија и ринитис при употреби НСАИЛ, пептични чир.

Кеторолак треметамин је снажан нестероидни антиинфламаторни лек који је доступан у облику таблета и као раствор за ињекције. Лек се може примењивати интрамускуларно (60-90 мг) за лечење тешких напада мигрене као алтернатива наркотичним аналгетицима, посебно у присуству мучнине и повраћања. Међутим, у једној студији, ова скупа метода лечења била је мање ефикасна од комбинације ДХЕ и метоклопрамида. Међутим, код неких пацијената, кеторолак има добар ефекат и може бити посебно користан у ситуацијама када је интравенска примена отежана или ако су вазоактивни агенси попут ДХЕ или суматриптана контраиндиковани. Нежељени ефекти: гастроинтестинални поремећаји, артеријска хипотензија, кожни осип, бронхоспазам, повећано крварење - могући су чак и уз краткотрајну употребу. Као и други НСАИЛ, кеторолак може изазвати нефропатију уз дуготрајну употребу. Контраиндикације су исте као и код других НСАИЛ.

Опиоидни (наркотични) аналгетици

Опиоидни (наркотични) аналгетици се широко користе у комбинованим препаратима за оралну примену код умерених до тешких напада мигрене, тензионе главобоље и кластер главобоље. Поред тога, интрамускуларни или интравенски опиоиди (нпр. меперидин) се често користе за ублажавање тешких напада мигрене у одељењу за хитне случајеве. Нежељене реакције укључују поспаност, вртоглавицу, мучнину, повраћање, затвор, атаксију и зависност. Контраиндикације за употребу наркотичних аналгетика укључују преосетљивост, зависност од лекова или потребу за МАО инхибиторима. Оралне или интраназалне опиоиде треба избегавати у лечењу хроничне тензионе главобоље док се не исцрпе све друге алтернативе. Међутим, у одређеним ситуацијама, као што су трудноћа или тешка васкуларна болест, опиоидни аналгетици могу бити једини доступни третман. Група опиоидних аналгетика укључује кодеин (15-60 мг), хидрокодон (2,5-10 мг), оксикодон (5-10 мг), пропоксифен (65-200 мг), меперидин (50-100 мг). Упркос раније израженом мишљењу о ниском ризику од злоупотребе интраназалном употребом буторфанола, пацијенти са мигреном веома често имају тенденцију да самостално повећавају дозу лека.

Пре прописивања опиоида за хроничну главобољу, треба јасно дефинисати сврху, дозу и трајање лечења. Могућност поновне главобоље и зависности треба детаљно разговарати са пацијентом.

Меперидин у комбинацији са антиеметиком се широко користи у одељењима хитне помоћи за лечење тешких напада мигрене, упркос недостатку двоструко слепих, плацебо контролисаних клиничких испитивања која би потврдила његову ефикасност. Једна упоредна студија је показала да је мање ефикасан од ДХЕ. Меперидин треба првенствено користити код пацијената са ретким тешким нападима и код пацијената са контраиндикацијама за друге лекове (нпр. пацијенти са тешком периферном, церебралном или коронарном артеријском болешћу, или трудноћа).

Суматриптан је агонист серотонинских рецептора који изазива вазоконстрикцију менингеалних крвних судова и сузбија неурогену упалу у њима. У великим двоструко слепим клиничким испитивањима, поткожна примена 6 мг суматриптана значајно је смањила главобољу у року од 1 сата код 80% пацијената, док је плацебо ублажио главобољу у само 22% случајева (Moskowitz, Cutrer, 1993). Након примене суматриптана, такође је примећено смањење мучнине, повраћања, фотофобије и фонофобије. Лек је био подједнако ефикасан ако се примени у року од 4 сата од почетка напада. Када се узима у облику таблета (25 и 50 мг), лек је деловао много спорије. Тренутно се производи и облик за интраназалну примену суматриптана. Лек се примењује интраназално у дози од 20 мг, ефекат се у овом случају јавља у року од 15-20 минута.

Субкутана примена суматриптана омогућава брзо олакшање напада кластер главобоље. У двоструко слепој, плацебо контролисаној студији, суматриптан је смањио бол и склералну инјекцију код три четвртине пацијената у року од 15 минута. Пошто значајан део пацијената са кластер главобољом чине мушкарци средњих година, који имају висок ризик од коронарне болести срца, суматриптан и друге вазоконстрикторе треба користити са опрезом код ове категорије пацијената.

Нежељени ефекти суматриптана су обично пролазни и укључују осећај притиска у глави, врату и грудима, пецкање у врату и кожи главе, а понекад и вртоглавицу. Контраиндикације: дијагностикована или сумња на исхемијску болест срца, трудноћа, вазоспастична ангина, неконтролисана хипертензија.

Фенелзин је МАО инхибитор који се понекад користи у дозама од 15 до 60 мг/дан за спречавање напада мигрене код пацијената отпорних на друге третмане. Једини доказ о његовој ефикасности потиче из отворене студије са 25 пацијената са тешком мигреном која није реаговала на друге третмане. Овим пацијентима је давао фенелзин у дози од 45 мг/дан до 2 године. Двадесет њих је имало смањење учесталости главобоље за више од 50%. Комбинација фенелзина са суматриптаном изгледа безбедна (Diamond, 1995). Могућност хипертензивних криза након гутања производа који садрже тирамин или примене симпатомиметичких средстава ограничава употребу фенелзина; индикован је углавном за тешку мигрену отпорну на друге третмане. Остали могући нежељени ефекти укључују: ортостатску хипотензију, задржавање урина, гастроинтестиналне поремећаје, хепатотоксичност и поремећаје ејакулације. Фенелзин не треба комбиновати са симпатомиметицима, укључујући антиназалне лекове, антиастматичке лекове, анорексигене, друге МАО инхибиторе и антидепресиве деривата дибензапина. Пацијенти који узимају фенелзин треба да ограниче унос хране која садржи тирамин, укључујући ферментисане сиреве, алкохолна пића, кисели купус, кобасице, џигерицу, пасуљ итд. Контраиндикације за употребу лека укључују феохромоцитом, срчану инсуфицијенцију и дисфункцију јетре.

Фуросемид је диуретик петље који се понекад користи у дози од 40-160 мг/дан за лечење бенигне интракранијалне хипертензије као средство за сузбијање производње цереброспиналне течности. Пацијенти који узимају фуросемид треба да повећају унос калијума. Нежељена дејства: мучнина, повраћање, анорексија, жутица, васкулитис, тинитус, вртоглавица, поремећај акомодације, анемија, тромбоцитопенија, дерматитис, ортостатска хипотензија, хипокалемија. Контраиндикације: преосетљивост и трудноћа.

Ципрохептадин се посебно широко користи као антихистаминик. Поред тога, у дозама од 4 до 24 мг/дан, користи се за спречавање напада мигрене код деце и одраслих, понекад са кластер главобољом. У отвореној студији, ципрохептадин у дози од 12-24 мг/дан потпуно је елиминисао нападе главобоље код 15 пацијената од 100, а изазвао је значајно побољшање код још 31% пацијената. У другој отвореној студији, био је ефикасан у 65% случајева. Нежељена дејства: поспаност, сува уста, задржавање урина, повећање телесне тежине. Контраиндикације: глауком, преосетљивост на лек, потреба за МАО инхибиторима, пептични чир, хиперплазија простате, пилородуоденална опструкција.

Серотонергички агенси

Серотонин (5-ХТ) је неуротрансмитер који се најчешће помиње када се говори о патогенези мигрене. Међутим, већина доказа о његовој умешаности у развој мигрене је индиректна. На пример, током напада, концентрација 5-ХТ у тромбоцитима се смањује за 30%, а у плазми - за 60%. Резерпин, који исцрпљује резерве биогених амина, изазива атипичну главобољу код пацијената са мигреном, вероватно повећањем ослобађања 5-ХТ из интрацелуларних депоа. Слично томе, хлорофенилпиперазин (ЦПП), главни метаболит антидепресива тразодона, може изазвати бол сличан мигрени код људи активирањем 5-ХТ _2Б и 5-ХТ _2Ц рецептора. Можда најубедљивији доказ о умешаности 5-ХТ у патогенезу мигрене је способност лекова који интерагују са 5-ХТ рецепторима да ублаже нападе мигрене (ергот алкалоиди и суматриптан) или их спрече (метисергид, пизотифен, ципрохептадин).

Тренутно је идентификовано 15 различитих типова 5-HT рецептора коришћењем фармаколошких метода и молекуларног клонирања. Пошто лекови за заустављање и спречавање мигрене вероватно имају различите механизме деловања, они се разматрају одвојено.

Лекови против мигрене. Ефикасност препарата ерготамина код мигрене утврђена је 1920-их, али њихова способност интеракције са 5-HT рецепторима није била позната све до 1950-их. Фармаколошки, ови лекови су веома неселективни и интерагују са практично свим моноаминским рецепторима. У почетку се сматрало да је њихов ефекат код мигрене последица повећане симпатичке активности. Грејам и Волф (1938) сугерисали су да је ефикасност ерготамина последица његовог вазоконстрикторног дејства на екстракранијалне крвне судове. Суматриптан је развијен релативно недавно као резултат систематске потраге за леком способним да активира вазоконстрикторне 5-HT рецепторе. Међутим, улога вазоконстрикције у антимигренском ефекту суматриптана и ергот алкалоида остаје нејасна. Могуће је да активација рецептора неурона тригеминалног ганглија или тригеминалног једра можданог стабла није ништа мање, а можда чак и важнија.

Сматра се да неурогена упала игра важну улогу у патогенези васкуларне главобоље и механизму деловања лекова против мигрене. Овај процес је праћен вазодилатацијом, екстравазацијом протеина плазме и посредован је ослобађањем вазоактивних пептида као што су супстанца П, неурокинин А, CGRP из тригеминоваскуларних сензорних влакана. Тахикинини индукују и ендотел-зависну вазодилатацију и повећану васкуларну пермеабилност делујући на ендотелне рецепторе. CGRP индукује вазодилатацију активирањем рецептора на ћелијама васкуларних глатких мишића. Постоје неки докази који указују на значај неурогене упале у патогенези напада мигрене. Посебно је показано да ерготамин и суматриптан у дозама упоредивим са онима које се користе за заустављање напада мигрене блокирају процес упале у дура матер пацова изазван електричном стимулацијом тригеминалних неурона. Ови лекови инхибирају инфламаторну реакцију чак и када се примењују 45 минута након електричне стимулације. Штавише, други лекови који су ефикасни код напада мигрене, као што су опиоиди, валпроинска киселина, аспирин, али не утичу на 5-ХТ рецепторе, такође блокирају екстравазацију протеина плазме.