Превремени пубертет

Превремени пубертет (ПП) је развојни поремећај код девојчица који се манифестује једним или свим знацима полне зрелости у узрасту који је 2,5 или више стандардних девијација (2,5 SD или σ) испод просечног узраста њиховог почетка у популацији здраве деце. Тренутно се у већини земаља света пубертет сматра превременим ако је било који од његових знакова присутан код белкиња млађих од 7 година и код црнкиња млађих од 6 година.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Епидемиологија

Превремени пубертет се јавља код 0,5% девојчица у популацији. Међу свим гинеколошким патологијама детињства, превремени пубертет чини 2,5–3,0%. Код 90% девојчица, потпуни облик превременог пубертета узрокован је патологијом централног нервног система (ЦНС), укључујући и позадину лезија мозга које заузимају простор (45%). Макјун-Олбрајт-Брајцев синдром се открива код 5%, тумори јајника који производе естроген - код 2,6% девојчица са превременим пубертетом. Превремена телархија се јавља код 1% девојчица млађих од 3 године и 2–3 пута је већа од учесталости правих облика превременог пубертета. Учесталост конгениталне хиперплазије надбубрежне коре са недостатком 21-хидроксилазе је 0,3% у популацији деце млађе од 8 година.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Узроци превремени пубертет

ГТ-зависни превремени пубертет може бити узрокован породичном предиспозицијом (идиопатска варијанта), туморима или другим патолошким процесима у хипоталамо-хипофизном региону (церебрална варијанта). Ретки узрок ГТ-зависног превременог пубертета је наследни Расел-Силверов синдром, праћен умерено прекомерном производњом гонадотропина од раног детињства.

Превремено пубархе може бити узроковано прекомерним лучењем надбубрежних андрогена код некласичне конгениталне дисфункције надбубрежне коре, тумора јајника који производе андрогене (аренобластом, тумор липидних ћелија, гонадобластом, дисгермином, тератом, хориокарцином) или надбубрежних жлезда (аденом, андробластом). Тумори надбубрежних жлезда и јајника који производе андрогене ретко погађају девојчице.

Превремена теларха и менарха (изузетно ретко) могу се јавити на позадини перзистентних фоликуларних циста, гранулозоћелијских тумора јајника, конгениталног и/или нелеченог хипотиреоидизма (Ван Вик-Громбахов синдром), тумора који производе естрогене, хумани хорионски гонадотропин и гонадотропине, као и код егзогене примене естрогена и једињења сличних естрогену у облику лекова или са прехрамбеним производима. ГТ-независан изосексуални превремени пубертет јавља се код Мекјун-Олбрајт-Брајцевог синдрома, када се превремена теларха и менарха развијају као резултат конгениталне мутације гена рецепторског протеина (GSα протеин), што узрокује неконтролисану активацију синтезе естрогена.

Код девојчица са делимичним превременим пубертетом могућа је спонтана регресија секундарних полних карактеристика, а даљи развој детета се одвија у складу са узрасним нормама. С друге стране, позадинско стање које је изазвало појаву секундарне полне карактеристике може, према принципу повратне спреге, активирати хипоталамичке структуре и довести до потпуног превременог пубертета.

Обрасци

Не постоји званично прихваћена класификација превременог пубертета. Тренутно се прави разлика између превременог пубертета зависног од гонадотропина (централног или правог) и превременог пубертета независног од гонадотропина (периферног или лажног). Према МКБ-10, превремени пубертет зависан од гонадотропина (ГТ-зависни) означен је као превремени пубертет централног порекла. Превремени пубертет зависан од ГТ је увек потпун, јер се манифестује свим знацима пубертета и убрзаним затварањем зона раста код девојчица млађих од 8 година уз одржавање физиолошке брзине сазревања других органа и система.

Пацијенти са превременим пубертетом независним од ГТ имају изосексуалне или хетеросексуалне манифестације у зависности од узрока болести. Делимични превремени пубертет независан од ГТ карактерише се превременим развојем једног од знакова пубертета - млечних жлезда (превремена телархеа), стидних длака (превремена пубархеа), менструације (превремена менархеа), ређе - 2 знака (телархеа и менархеа).

Превремена телархија је једнострано или билатерално увећање млечних жлезда до Ма2 према Танеру, чешће леве млечне жлезде. У овом случају, по правилу, нема пигментације ареоле брадавица, гениталног раста длака и не јављају се знаци естрогенизације спољашњих и унутрашњих гениталија.

Превремени раст стидних длака код девојчица узраста 6–8 година, који није повезан са развојем других знакова пубертета. Ако се превремени раст стидних длака јави код девојчица са вирилизацијом спољашњих гениталија, класификује се као хетеросексуални превремени пубертет независан од гонадотропин-ослобађајућег хормона (GnRH-независан).

Превремена менарха је присуство цикличног крварења из материце код девојчица млађих од 10 година у одсуству других секундарних полних карактеристика.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Дијагностика превремени пубертет

Главни циљ дијагностиковања превременог пубертета је:

• одређивање облика болести (потпун, делимичан);
• идентификација природе активације превременог пубертета (зависног од ГТ и независног од ГТ);
• одређивање извора прекомерне секреције гонадотропних и стероидних хормона.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Анамнеза и физички преглед

Обавезне методе за све девојчице са било којим знацима превременог пубертета:

• прикупљање анамнезе;
• физички преглед и поређење степена физичког и полног сазревања према Танеру са стандардима за узраст;
• мерење крвног притиска код девојчица са хетеросексуалним превременим пубертетом;
• разјашњење психолошких карактеристика пацијента.

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]

Лабораторијске методе

Одређивање нивоа ФСХ, ЛХ, пролактина, ТСХ, естрадиола, тестостерона, 17-хидроксипрогестерона (17-ОП), дехидроепиандростерон сулфата (ДХЕАС), кортизола, слободног Т4 и слободног Т3. Једнократно одређивање нивоа ЛХ и ФСХ даје мало информација у дијагнози превременог пубертета.

Спровођење тестова који стимулишу и сузбијају производњу стероидних хормона

Тест са синтетичким аналогом ГнРХ се спроводи у јутарњим сатима након доброг ноћног сна. Пошто је секреција гонадотропина пулсирајућа, почетне вредности ЛХ и ФСХ треба одредити два пута - 15 минута пре и непосредно пре примене гонадотропин-ослобађајућег хормона. Базална концентрација се израчунава као аритметичка средина 2 мерења. Лек који садржи аналог ГнРХ за свакодневну употребу (трипторелин) се примењује брзо једном интравенозно у дози од 25-50 мцг/м2 ⁽ обично 100 мцг) након чега се узима узорковање венске крви на почетку, 15, 30, 45, 60 и 90 минута. Почетни ниво се упоређује са било које 3 највише стимулисане вредности. Максимално повећање нивоа ЛХ се обично одређује 30 минута након примене лека, а ФСХ - 60-90 минута. Повећање нивоа ЛХ и ФСХ за више од 10 пута од почетног нивоа или до вредности карактеристичних за пубертетски период, односно прелазећих 5–10 ИЈ/л, указује на развој потпуног ГТ-зависног превременог пубертета. Повећање нивоа ФСХ уз одржавање минималних концентрација ЛХ као одговор на тест са трипторелином код пацијената са превременом телархијом указује на малу вероватноћу развоја ГТ-зависног превременог пубертета. Код деце са другим парцијалним облицима превременог пубертета, ниво ЛХ и ФСХ након теста је једнак оном код деце млађе од 8 година.

Код девојчица са превременим пубертетом треба извршити мањи глукокортикоидни тест ако се у венској крви открију повишени нивои 17-ОП и/или ДХЕАС и тестостерона. Лекове који садрже глукокортикоидне хормоне (дексаметазон, преднизолон) треба узимати орално током 2 дана. Дневна доза дексаметазона треба да буде 40 мцг/кг, а преднизолона код девојчица млађих од 5 година - 10 мг/кг, 5-8 година - 15 мг/кг. Приликом извођења теста, венску крв треба сакупити ујутру пре узимања лека и ујутру 3. дана (након 2. дана узимања). Нормално, као одговор на узимање лека, ниво 17-ОП, ДХЕАС и тестостерона се смањује за 50% или више. Одсуство динамике концентрација хормона указује на присуство тумора који производи андрогене.

Тест са синтетичким АЦТХ (тетракозактидом) кратког или продуженог дејства се изводи када се открију повишени нивои 17-ОП, ДХЕАС у плазми и ниски или нормални нивои кортизола како би се искључио некласични облик ХАХ. Тест треба изводити у болничким условима, јер је након примене лека могуће нагло повећање крвног притиска и развој алергијских реакција. Тетракозактид [α-(1-24)-кортикотропин] се примењује у дози од 0,25–1 мг субкутано или интравенозно одмах након узимања узорка венске крви у 8–9 часова ујутру. Приликом примене лека кратког дејства, узорак се процењује након 30 и 60 минута. Након примене тетракозактида продуженог дејства, узимање узорка венске крви се понавља најмање 9 сати касније. Приликом процене резултата теста, треба упоредити почетни и стимулисани ниво 17-ОП и кортизола. Код пацијената са превременим пубертетом, може се посумњати на некласичну ХАГ ако се почетни ниво 17-ОП повећа за 20–30% или за више од 6 стандардних девијација у односу на почетни ниво. Ниво стимулисаног 17-ОП који прелази 51 нмол/Л је најзначајнији маркер некласичне ХАГ. Приликом извођења теста са тетракозактидом са продуженим ослобађањем, може се фокусирати на индекс дискриминације:

Д = [0,052×(17-ОП2)] + [0,005×(К1)/(17-ОП1)] - [0,018×(К2)/(17-ОП2),

Где је D индекс дискриминације; K1 и 17-OP1 су почетни ниво кортизола и 17-OP-прогестерона; K2 и 17-OP2 су нивои хормона 9 сати након примене тетракозактида. Дијагноза некласичног дефицита 21-хидроксилазе сматра се потврђеном са индексом дискриминације већим од 0,069.

Инструменталне методе

• Ултразвучни преглед унутрашњих гениталних органа са проценом степена зрелости материце и јајника, млечних жлезда, штитне жлезде и надбубрежних жлезда.
• Рентгенски снимак леве шаке и ручног зглоба са одређивањем степена диференцијације скелета (биолошке старости) детета. Поређење биолошке и хронолошке старости.
• Електроенцефалографски и ехоенцефалографски преглед за идентификацију неспецифичних промена (појава патолошког ритма, иритација субкортикалних структура, повећана спремност на нападе) које најчешће прате превремени пубертет на позадини органских и функционалних поремећаја централног нервног система.
• Т2-тежинска магнетна резонанца мозга је индикована за све девојчице са развојем дојки пре 8. године, растом стидних длака пре 6. године и нивоом естрадиола у серуму изнад 110 пмол/Л како би се искључио хамартом и друге лезије треће коморе и хипофизе које заузимају простор. Ретроперитонеална и надбубрежна магнетна резонанца је индикована за девојчице са превременим пубархом.
• Биохемијска студија садржаја натријума, калијума и хлора у венској крви код пацијената са знацима хетеросексуалног превременог пубертета.

Додатне методе

• Цитогенетска студија (одређивање кариотипа).
• Молекуларно генетско тестирање за идентификацију специфичних дефекта у гену активатора ензима стероидогенезе (21-хидроксилаза), HLA систем код девојчица са хетеросексуалним превременим пубертетом.
• Офталмолошки преглед, укључујући преглед фундуса, одређивање оштрине вида и видних поља у присуству знакова карактеристичних за МекКјун-Олбрајт-Брајцев синдром.

[ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ]

Диференцијална дијагноза

ГТ-зависни превремени пубертет

• Идиопатска (спорадична или фамилијарна) варијанта болести. Породична историја ове деце указује на рани или преурањени сексуални развој код рођака. Пубертет почиње у време блиском физиолошком, долази до раног наглог раста и развоја млечних жлезда. Пубертетске вредности ЛХ, ФСХ, естрадиола или пубертетски одговор на стимулацију гонадотропин-ослобађајућег хормона у одсуству органске и функционалне патологије централног нервног система.
• Не-неопластична варијанта болести се налази код пацијената са историјом посттрауматских (укључујући порођајну трауму), пост-инфламаторних или конгениталних промена у централном нервном систему; инфекција прележаних у пренаталном периоду живота (цитомегало- и херпес-вирусна инфекција, токсоплазмоза, сифилис, туберкулоза, саркоидоза), у одојчади и раном детињству (менингитис, арахноидитис, енцефалитис, апсцеси или грануломатозни пост-инфламаторни процеси). Психонеуролошки статус показује знаке органског психосиндрома: повећана ексцитабилност, емоционална дезинхибиција. Неуролошки преглед открива симптоме неспецифичног оштећења ЦНС-а.
• Туморска варијанта болести настаје као резултат раста хипоталамичног хамартома, глиома, епендимома, арахноидне или паразитске цисте пода треће коморе, аденома и цисте хипофизе, пинеалома, а веома ретко - на позадини развоја краниофарингиома. Карактеристична карактеристика већине тумора је бенигни и спор раст у вентрикуларну шупљину са ограниченим контактом са зидом треће коморе у облику уске стабљике. Симптоми који се јављају током развоја тумора су уједначени и последица су места везивања, величине и степена поремећаја одлива цереброспиналне течности. Мали тумори, поред превременог пубертета, могу се клинички манифестовати само нападима главобоље са великим јасним интервалима. Код деце, на врхунцу напада главобоље, понекад се примећују општа слабост, маштовито држање због децеребратне крутости и присилни смех (ако се тумор налази близу подручја које регулише моторни смех). Још ређе се примећују епилептиформни напади са вазомоторним поремећајима и сензорном иритацијом (тремор сличан језицу у облику краткотрајних пароксизама, обилно знојење, повећање телесне температуре са субфебрилних на 38–39 °C; ређе губитак свести и тонички напади). Ментални поремећаји су укоченост и апатија, али се могу развити и напади моторног немира.

Директна последица хидроцефално-хипертензивног синдрома су различити симптоми губитка вида услед отока брадавица, оштећења оптичке хијазме или патолошке иритације кранијалних, пре свега окуломоторних живаца (анизокорија, пареза погледа нагоре, итд.). Вишеструки глиоми, укључујући и оне који потичу из хипоталамичких језгара, могу изазвати превремени пубертет код пацијената са неурофиброматозом (Реклингхаузенова болест). Ова болест, наслеђена аутозомно доминантним начином, карактерише се вишеструком фокалном пролиферацијом кластера неуроглије и елемената фиброзног ткива (манифестују се на кожи као глатке мрље боје кафе или поткожне плаке). Ако се један од бројних неуроглиома налази у клиторису, може се створити лажни утисак маскулинизације спољашњих гениталија, односно хетеросексуалног превременог пубертета. Карактеристични детаљи укључују пегавост пазуха и вишеструке висцералне лезије. Коштани дефекти (цисте, закривљености) откривају се већ у првој години живота. Задебљања коренова кичмених живаца у облику тегова могу изазвати интензиван бол који ограничава покрете детета. Могући су конвулзије, оштећење вида и ментална ретардација. Превремени пубертет код деце са неурофиброматозом развија се као прави потпуни превремени пубертет у првим годинама живота.

Код органске церебралне патологије, симптоми превременог пубертета се обично јављају касније или истовремено са развојем неуролошких симптома. Често се почетак раста дојки и менархе поклапају. ГТ-зависни превремени пубертет прати појава свих потпуно формираних секундарних полних карактеристика (Ма4-5/П4-5 према Танеру) и увек се завршава превременом менархом. Хронолошка старост клиничког дебија болести креће се од 8 месеци до 6,5 година. Међу свим девојчицама са ГТ-зависним превременим пубертетом, само 1/3 одржава редослед и брзину пубертета. У првим годинама болести, клиничку слику доминирају естроген-зависни симптоми пубертета у одсуству андроген-зависних знакова (изосексуални облик). Умерено зреле млечне жлезде (Ма2 према Танеру) обично се јављају код девојчица узраста 1–3 године истовремено са обе стране. Рани почетак и брза прогресија секундарних полних карактеристика карактеристични су за хипоталамички хамартом. Код неких девојчица, болест, започета појавом млечних жлезда (превремена телархија), може се дуго не манифестовати другим знацима пубертета. Непотпуни облик превременог пубертета зависног од ГТ често перзистира до адренархе (6-8 година), након чега се брзо (за 1-2 године) јављају пубархе и менархе. Хормонски преглед открива повећање нивоа естрогена на позадини повећаних почетних и трипторелином стимулисаних нивоа гонадотропних хормона (ЛХ, ФСХ). Код превременог пубертета зависног од ГТ, величина материце и јајника (запремина преко 3 мм, мултифоликуларне промене у структури - појава више од 6 фоликула пречника већег од 4 мм) одговара онима код девојчица пубертетског узраста. Код девојчица које менструирају са превременим пубертетом, запремина оба јајника и величина материце одговарају показатељима полно зрелости. Код свих пацијенткиња са превременим пубертетом зависним од ГТ, убрзани развој скелетног система доводи до померања календарског узраста у односу на коштану старост за 2 или више година и брзог накнадног затварања зона раста. На почетку пубертета, ове девојчице су значајно испред својих вршњака у физичком развоју, али већ у адолесценцији имају диспластичну грађу због кратких удова и широке коштане карлице, дуге кичме и уског раменог појаса. Изузетак су девојчице са ГТ-зависним превременим пубертетом код Расел-Силверовог синдрома. Ова наследна болест карактерише се интраутериним заостајањем у расту, оштећеним формирањем костију лобање (троугласто лице) и скелета (изражена асиметрија трупа и удова са ниским растом) у раном детињству. Болест се јавља са умерено прекомерном производњом гонадотропина. Новорођенчад рођена у термину са овом патологијом имају недовољну дужину и телесну тежину (обично мање од 2000 г) и заостају за својим вршњацима у расту у свим фазама живота. Међутим,костна и календарска старост ове деце се поклапају. Пуни облик превременог пубертета се код девојчица са Расел-Силверовим синдромом развија до 5-6 година.

Код девојчица са пуним обликом ГТ-зависног превременог пубертета, ментални, емоционални и интелектуални развој, упркос спољашњем одраслом добу, одговара календарском узрасту.

Комплетни облици могу се јавити код девојчица са превременим пубертетом независним од ГТ, као и након зрачења и хемотерапије или након хируршког лечења интракранијалних тумора мозга.

[ 30 ], [ 31 ]

ГТ-независан превремени пубертет (изосексуалан)

Превремена теларха. Селективно увећање млечних жлезда најчешће се примећује код девојчица млађих од 3 и старијих од 6 година. По правилу, нема пигментације ареоле брадавица, раста гениталних длака и знакова естрогенизације спољашњих и унутрашњих гениталија. У анамнези девојчица са превременом телархом, по правилу, нема података о грубој патологији у антенаталном и постнаталном периоду. Физички развој одговара узрасту. Напредовање сазревања скелетног система не прелази 1,5–2 године и не напредује даље. У неким случајевима, девојчице са превременом телархом имају епизодне изливе лучења ФСХ и естрадиола на позадини препубертетског нивоа ЛХ. Код девојчица са изолованом превременом телархом, фоликули се налазе у јајницима у 60–70% случајева, понекад достижући 0,5–1,5 цм у пречнику. У хормонском статусу деце, одступања од нормативних за њихов узраст индикатора ЛХ и ФСХ најчешће су одсутна. У ГнРХ тесту, код девојчица са превременом телархом детектован је повећан ниво ФСХ одговора у поређењу са здравим вршњацима. ЛХ одговор је препубертетске природе. Превремена теларха није праћена убрзаним физичким развојем. Обично се млечне жлезде самостално смањују на нормалне величине у року од годину дана, али у неким случајевима остају увећане до пубертета. Нестабилност гонадотропне регулације може довести до прогресије сексуалног развоја код 10% пацијената.

Превремена менарха је појава цикличног крварења сличног менструалном код девојчица млађих од 10 година у одсуству других секундарних полних карактеристика. Узроци овог стања нису наведени. Проучавање анамнезе (употреба хормонских лекова, унос великих количина фитоестрогена храном) помаже у постављању дијагнозе. Висина и коштана старост девојчица одговарају календарском узрасту. Приликом прегледа, често се открива пролазно повећање нивоа естрогена током периода ацикличног крвавог исцедка из гениталног тракта.

Превремена пубархеја је чешћа код девојчица узраста 6–8 година. Превремена изолована пубархеја код девојчица може бити узрокована прекомерном конверзијом тестостерона (чак и при нормалним вредностима) у активни метаболит дихидротестостерон у периферној крви. Дихидротестостерон ремети природни ритам развоја лојно-длачног фоликула, одржавајући га у фази раста. Сексуални и физички развој девојчица са повећаном активношћу 5α-редуктазе не разликује се од старосних норми. Умерено увећање клиториса је могуће, па је дуго времена овај облик превремене пубархеје био означен као идиопатски или конституционални. Превремени раст пубичне длаке може бити узрокован повећаним периферним стварањем тестостерона на позадини превременог повећања лучења надбубрежних андрогена. Маркер превремене пубархеје је повећање нивоа DHEAS до пуберталног нивоа. Превремена пубархеја је класификована као непрогресивно стање које не утиче на брзину нормалног пубертета. Коштана старост и висина скоро увек одговарају календарској старости, а ако су испред ње, онда не више од 2 године. Девојчице немају знаке естрогеног утицаја: жлездано ткиво млечних жлезда, величина унутрашњих гениталија одговарају узрасту. Хормонски параметри (гонадотропини, естрадиол) одговарају онима код препубертетске деце, често је ниво DHEAS у крвном серуму повишен до пубертетских вредности. Приликом прегледа деце са превременим пубертетом, откривају се такозвани некласични (касни, постнатални, избрисани или пубертски) облици CAH. Превремени пубертет често служи као први маркер низа метаболичких поремећаја који доводе до развоја метаболичког синдрома код полно зрелих жена.

Ван Вик-Громбахов синдром се развија код деце са декомпензованим примарним хипотиреоидизмом. Тешки примарни недостатак оба тироидна хормона (тироксина и тријодотиронина) узрокује заостајање у расту, несразмерну грађу тела и одложени развој скелета лица (широк удубљени мост носа, неразвијеност доње вилице, велико чело, увећана задња фонтанела). Пацијентова историја укључује касну појаву и одложену смену зуба. Рани симптоми болести су неспецифични, дете лоше једе, ретко плаче, жутица дуже траје у неонаталном периоду, примећују се мишићна хипотонија, макроглосија, умбиликална хернија, затвор и поспаност. Касније у клиничком току болести, нелечени пацијенти развијају троме тетивне рефлексе и смањену мишићну снагу, суву кожу, брадикардију, хипотензију, низак, храпав глас, одложени психомоторни развој и изражене интелектуалне тешкоће до кретинизма, гојазности и микседема. Коштана старост је 2 или више година испред календарске старости, а примећују се и превремене секундарне полне карактеристике. Хормонски преглед открива повећано лучење пролактина, а у јајницима се често налазе полицистичне промене или појава појединачних фоликуларних циста. Сексуални раст длака се јавља много ређе, а превремени пубертет постаје потпун.

Превремени пубертет код Макјун-Олбрајт-Брајцевљевог синдрома обично почиње крварењем из материце које се јавља рано (у просеку са 3 године) и много пре телархе и пубархе. Пацијенте карактерише присуство асиметричних пигментних мрља на кожи које подсећају на географску мапу боје светле кафе, мултипла фиброцистична дисплазија цевастих костију и костију лобањског свода. Функција штитне жлезде је често оштећена код овог синдрома (нодуларна гушавост), акромегалија и хиперкортицизам су много ређи. Карактеристична одлика ППС на позадини Макјун-Олбрајт-Брајцевљевог синдрома је таласасти ток болести са пролазним повећањем нивоа естрогена у крвном серуму до пубертетских вредности са ниским (препубертетским) индикаторима гонадотропних хормона (ЛХ, ФСХ).

Тумори који производе естроген (гранулозоћелијски тумор, лутеом), фоликуларне цисте јајника и надбубрежних жлезда. У детињству су фоликуларне цисте јајника најчешће. Пречник ових циста варира од 2,5 до 7 цм, али најчешће је 3-4 цм. На позадини фоликуларне цисте, клинички симптоми се брзо развијају. Девојчице развијају пигментацију ареола и брадавица, убрзан раст млечних жлезда и материце, након чега следи појава крвавог исцедка из гениталног тракта без развоја гениталних длака. Често се примећује приметно убрзање физичког развоја. Фоликуларне цисте могу проћи кроз самосталан обрнути развој у року од 1,5-2 месеца. Спонтаном регресијом или након уклањања цисте, примећује се постепено смањење млечних жлезда и материце. Међутим, у случају рецидива или великих величина циста, флуктуације естрогених утицаја могу изазвати активацију хипоталамо-хипофизне регије са развојем потпуног облика превременог пубертета. За разлику од превременог пубертета који се јавља на позадини аутономног развоја фоликуларне цисте јајника, у случају правог превременог пубертета, уклањање цисте не дозвољава враћање активности репродуктивног система на ниво који одговара календарском добу. Гранулозо-стромални ћелијски тумори, стромална хиперплазија и хипертекоза, тератобластоми са елементима хормонски активног ткива, хорионепителиоми, липидноћелијски тумори јајника су ретки код девојчица, али су постали други најчешћи узрок аутономне секреције естрогена, способних да изазову појаву знакова превременог пубертета. У неким случајевима, естрогене могу лучити гонадобластоми који се налазе у гонадама налик нитима, цистаденоми и цистаденокарциноми јајника. Често је редослед појаве секундарних полних карактеристика искривљен (превремена менарха претходи телархи са благовременом пубархом). Крварење из материце је претежно ациклично, раст сексуалне длаке је одсутан (у почетним фазама) или је слабо изражен. Клиничким и лабораторијским прегледом се открива повећање величине материце до полног зрења, једнострано повећање величине јајника или надбубрежне жлезде са високим нивоом естрадиола у серуму периферне крви на позадини препубертетских вредности гонадотропина. Карактеристична карактеристика превременог пубертета, који је настао на позадини тумора који производе естроген, јесте одсуство или благо напредовање биолошке (коштане) старости у односу на календарску старост (не више од 2 године).

ГТ-независан превремени пубертет (хетеросексуални)

Превремени пубертет у контексту конгениталне хиперплазије. Прекомерна производња андрогена, посебно андростендиона, узрокује вирилизацију девојчица већ у пренаталном периоду - од клиторалне хипертрофије (стадијум I према Прадеру) до формирања микропениса (стадијум V према Прадеру) са отвором уретре на глави клиториса/пениса. Девојчице стичу хетеросексуалне карактеристике. Присуство урогениталног синуса који покрива продубљени вестибул вагине, висок перинеум, неразвијеност малих и великих усана може довести до тога да се дете при рођењу понекад погрешно региструје као мушко са хипоспадијом и крипторхизмом. Чак и уз изражену маскулинизацију, хромозомски сет код деце са конгениталном хиперплазијом је хромозом 46 XX и развој материце и јајника се одвија у складу са генетским полом. У узрасту од 3-5 година, манифестације хетеросексуалног превременог пубертета придружују се знацима конгениталне маскулинизације. Сексуални раст длака и акне се јављају на кожи лица и леђа. Под прекомерним утицајем андрогених стероида, углавном ДХЕАС-а, девојчице доживљавају скок раста који одговара величини пубертетског скока раста, али до 10. године пацијенткиње престају да расту због потпуног срастања епифизних прореза. Диспропорција у физичком развоју изражава се ниским растом због кратких масивних удова. За разлику од девојчица са ГТ-зависним ППС-ом, које такође имају низак раст, пацијенткиње са превременим пубертетом на позадини ХАХ показују мушке карактеристике грађе тела (широк рамени појас и уска карлица у облику левка). Анаболички ефекат ДХЕАС-а и андростендиона доводи до збијања масног ткива и хипертрофије мишића. Девојчице изгледају као „мали Херкул“. Прогресивна вирилизација праћена је растом длака на лицу и удовима, дуж средње линије стомака и леђа, глас постаје храпав, крикоидна хрскавица се повећава у величини. Млечне жлезде нису развијене, унутрашњи гениталије остају стабилно препубертетске величине. У клиничкој слици преовлађују андроген-зависни знаци пубертета. Присуство браће са превременим пубертетом или сестара са клиничким манифестацијама вирилизације у породици, као и индикације маскулинизације спољашњих гениталија од неонаталног периода, омогућава нам да претпоставимо ХАГ. У случајевима откривања превременог раста гениталних длака у комбинацији са другим знацима вирилизације код девојчица са хетеросексуалним превременим пубертетом, неопходно је разјаснити врсту ензимског дефекта. Код класичног облика ХАГ повезаног са недостатком 21-хидроксилазе, базални нивои 17-OH и надбубрежних андрогена, посебно андростендиона, су повишени, са нормалним или повишеним нивоима тестостерона и DHEAS и ниским нивоима кортизола. Тешки недостатак 21-хидроксилазе доводи до значајног ограничења синтезе и дезоксикортизола и дезоксикортикостерона,што заузврат узрокује развој клиничких манифестација недостатка алдостерона. Недостатак минералокортикоида узрокује рани развој облика ХАК који губи со, што је последица значајног недостатка 21-хидроксилазе (Дебре-Фибигеров синдром).

За благовремено откривање овог облика ХАХ код девојчица са хетеросексуалним ГТ-независним превременим пубертетом, неопходно је измерити крвни притисак, а ако је повишен, проучити садржај калијума, натријума и хлора у крвној плазми. Један од првих клиничких симптома некласичних варијанти ХАХ је убрзано пубархе. Ехографски преглед омогућава откривање билатералног увећања надбубрежних жлезда, безначајног у некласичном облику или значајног у класичној варијанти, које прелази старосне стандарде. Уколико постоје потешкоће у тумачењу базалног нивоа стероидних хормона (умерено повећање нивоа 17-ОП и ДХЕАС у крвном серуму) код пацијената са сумњом на некласичну варијанту ХАХ, врши се тест са синтетичким АЦТХ (тетракозактидом). Детаљно генетско испитивање са ХЛА типизацијом омогућава разјашњење генетског пола детета, потврду дијагнозе ХАХ, идентификацију припадности девојчице хетеро- или хомозиготним носиоцима дефекта и предвиђање ризика од поновног јављања болести код потомства.

Превремени пубертет услед тумора јајника (аренобластом, тератом) или надбубрежне жлезде који производи андрогене. Карактеристична одлика овог облика превременог пубертета је стална прогресија симптома хиперандрогенемије (превремена адренарха, масноћа коже и главе, вишеструке једноставне акне на лицу и леђима; барифонија, изражен мирис зноја). Тумор јајника или надбубрежне жлезде који производи андрогене треба првенствено искључити код пацијената са превременим пубертетом који имају брзо увећање клиториса у одсуству симптома вирилизације на рођењу. Редослед појаве секундарних полних карактеристика је поремећен, менарха је обично одсутна. Ултразвук и МРИ ретроперитонеалног простора и карличних органа откривају увећање једног од јајника или надбубрежне жлезде. Очувани дневни ритам секреције стероида (кортизол, 17-ОП, тестостерон, ДХЕАС), одређен у крвном серуму (у 8 и 23 сата), омогућава нам да искључимо аутономну производњу стероида од стране надбубрежних жлезда. Хормонско тестирање показује да је ниво андрогених стероида (тестостерон, андростендион, 17-хидроксипрогестерон, DHEAS) десетине пута већи од старосних стандарда.

Третман превремени пубертет

Циљ лечења превременог пубертета зависног од ХТ је:

• Регресија секундарних сексуалних карактеристика, супресија менструалне функције код девојчица.
• Супресија убрзаног сазревања костију и побољшање прогнозе раста.

Терапија лековима за облике превременог пубертета независне од ГТ, узроковане фоликуларним цистама или туморима јајника или надбубрежних жлезда који производе хормоне и који трају дуже од 3 месеца, као и интракранијалним туморима (осим хипоталамичног хамартома), није развијена. Главни метод терапије је хируршко лечење.

Индикације за хоспитализацију

• За хируршко лечење лезија мозга које заузимају простор у специјализованој неурохируршкој болници.
• За хируршко лечење просторно-заузимајућих лезија надбубрежних жлезда, хормонски активних лезија јајника и јетре.
• Да се изведе тест са тетракозактидом (АЦТХ).

Лечење без лекова

Нема података који потврђују препоручљивост немедикаментозне терапије приликом откривања лезија централног нервног система које заузимају простор (осим хипоталамичног хамартома), хормонски активних тумора надбубрежних жлезда, јајника, као и фоликуларних циста јајника које трају дуже од 3 месеца.

Лечење лековима

Главни патогенетски поткрепљен тип терапије лековима за превремени пубертет зависан од ГТ препознат је као употреба дугоделујућих ГнРХ аналога, који подстичу брзу десензитизацију хипофизних гонадотропа, смањење нивоа гонадотропина и, на крају крајева, смањење нивоа полних стероида. Терапија ГнРХ аналозима се спроводи код деце са превременим пубертетом зависним од ГТ са брзом прогресијом клиничких манифестација болести (убрзање коштаног узраста за више од 2 године и убрзање стопе раста за више од 2 СД), уз појаву других знакова пубертета код деце са парцијалним облицима превременог пубертета независног од ГТ, у присуству поновљених менструација код девојчица млађих од 7 година.

Употреба агониста GnRH за побољшање коначне прогнозе раста је препоручљива у коштаном узрасту не више од 11,5–12 година. Ефекат терапије агонистом након осификације зона раста (12–12,5 година) није само слабо изражен, већ може бити и неповољан.

За децу тежине преко 30 кг користи се пуна доза од 3,75 мг; за децу тежине испод 30 кг користи се половина дозе трипторелина или бусерелина. Лек се примењује интрамускуларно једном на 28 дана до узраста од 8–9 година. Могућа је трансназална употреба краткотрајног GnRH аналога, бусерелина. Дневна доза је 900 mcg за децу тежине преко 30 кг или 450 mcg за децу тежине испод 30 кг (1 ињекција 3 пута дневно); ако се симптоми превременог пубертета не ублаже, дневна доза се може повећати на 1350 mcg или 900 mcg (2 ињекције 3 пута дневно) у зависности од телесне тежине детета. Поуздана позитивна динамика клиничких симптома болести примећује се током првих 6 месеци терапије. Ефикасност терапије се прати 3–4 месеца након њеног почетка понављањем теста са GnRH агонистима. Терапија је реверзибилна. Ниво гонадотропина и полних хормона повећава се на основне вредности 3–12 месеци након последње ињекције, а менструална функција код девојчица се обнавља 0,5–2 године након прекида лечења. Код дуже употребе, оштећење фемурних епифиза је ретко.

Прогестогени (медроксипрогестерон, ципротерон) се користе за спречавање крварења из материце у контексту прогресивног превременог пубертета независног од глуторуса. Терапеутски ефекат је последица антиестрогеног дејства на ендометријум са слабим дејством на симптоме пубертета. У лечењу правог пубертета, ефикасност је ниска. Медроксипрогестерон у дневној дози од 100-200 мг/м2 ^се примењује интрамускуларно 2 пута недељно. Уз дуже коришћење, могу се развити симптоми хиперкортицизма, што је последица извесне глукокортикоидне активности прогестогена. Дневна доза ципротерона је 70-150 мг/ ^м2. Дуготрајна употреба лека само одлаже сазревање костију без утицаја на коначну прогнозу раста, али може довести до слабљења отпорности на стрес као резултат инхибиције секреције глукокортикоида у кори надбубрежне жлезде.

Превремена изолована телархија

Не постоје подаци који подржавају употребу лекова за превремену теларху. Препоручује се годишње праћење и привремени прекид вакцинације код девојчица са превременом телархом, с обзиром на могућност увећања груди након вакцинације.

Код изолованог телархеа на позадини смањене функције штитне жлезде, код Ван Вик-Громбаховог синдрома, индикована је патогенетска супституциона терапија тироидним хормонима. Према међународном стандарду, дневна доза се израчунава узимајући у обзир површину тела (ПТП), која се израчунава помоћу формуле: ПТП = M ^0,425 × P ^0,725 × 71,84 × ^10⁻⁴,

Где је М телесна тежина, кг; П је висина, цм. Овим прорачуном, дневна доза натријум левотироксина код деце млађе од 1 године је 15–20 μг/м2 ^, преко 1 године - 10–15 μг/м2 ^. Натријум левотироксин се користи континуирано - ујутру на празан стомак 30 минута пре оброка под контролом нивоа ТСХ и слободног тироксина (Т4) у крвном серуму најмање једном на свака 3–6 месеци. Критеријуми за адекватност лечења су нормални нивои ТСХ и Т4, нормална динамика раста и инхибиција коштаног старења, нестанак крвавог исцедка из гениталног тракта, обрнути развој секундарних полних карактеристика, одсуство затвора, обнављање пулса и нормализација менталног развоја.

Превремена пубертетска зрелост

Не постоје подаци који подржавају препоручљивост лечења лековима за превремено пубертетско порођајно доба. Превентивне мере се предузимају како би се формирао стереотип здраве исхране и спречило повећање телесне тежине:

• смањење количине хране богате рафинисаним угљеним хидратима и засићеним мастима у исхрани. Укупна количина масти у дневној исхрани не би требало да пређе 30%;
• борба против физичке неактивности и одржавање нормалног односа тежине и висине уз помоћ редовне физичке вежбе;
• избегавајте ментални и физички стрес у вечерњим сатима, осигурајте да трајање ноћног сна буде најмање 8 сати.

Макјун-Олбрајт-Брајцев синдром

Патогенетска терапија није развијена. У случају честих и масивних крварења, може се користити ципротерон. Дневна доза ципротерон ацетата је 70–150 мг/м2 ^. Ципротерон ацетат има антипролиферативни ефекат на ендометријум, што доводи до престанка менструације, али не спречава стварање циста јајника. У случају рекурентних фоликуларних циста јајника, користи се тамоксифен у дневној дози од 10–30 мг, који је у стању да се веже за нуклеарне рецепторе и контролише ниво естрогена код пацијената са Макјун-Олбрајт-Брајцевим синдромом. Употреба лека дуже од 12 месеци доприноси развоју леукопеније, тромбоцитопеније, хиперкалцемије, променама у тонусу малих крвних судова и, као последица тога, развоју ретинопатије. Алтернативни третман лековима је употреба инхибитора ароматазе прве генерације, тестолактона. Механизам деловања лека своди се на инхибицију ароматазе и, као последица тога, на смањење конверзије андростендиона у естрон и тестостерона у естрадиол. Лек је веома токсичан, па је његова употреба код деце ограничена.

ГТ-независан превремени пубертет (хетеросексуални)

Код хетеросексуалног превременог пубертета са ХАХ без знакова губитка соли, најефикасније лечење се започиње пре 7 година старости. Приликом лечења деце са ХАХ, потребно је избегавати употребу лекова дугог дејства (дексаметазон) и израчунати дозу лека који се користи, еквивалентну хидрокортизону. Почетне дневне дозе глукокортикоида треба да буду 2 пута веће од дозе кортизона, обезбеђујући потпуну супресију производње АЦТХ. За девојчице млађе од 2 године, почетне дневне дозе преднизолона су 7,5 мг/м2 ^, у узрасту од 2-6 година - 10-20 мг/ ^м2, преко 6 година - 20 мг/м2 ^. Дневна доза одржавања преднизолона за девојчице млађе од 6 година је 5 мг/м2 ^, преко 6 година - 5-7,5 мг/ ^м2. Тренутно, лек избора за лечење вирилног облика ХАХ код девојчица старијих од 1 године је хидрокортизон. Прописује се у дневној дози од 15 мг/м2 ^у 2 дозе за девојчице млађе од 6 година и 10 мг/м2 ^за девојчице старије од 6 година. За максимално сузбијање секреције АЦТХ, глукокортикоиде треба узимати после оброка са доста течности, 2/3 дневне дозе ујутру и 1/3 дозе пре спавања доживотно. Доза глукокортикоида се постепено смањује тек након нормализације лабораторијских параметара. Минимална ефикасна доза одржавања глукокортикоида прати се нивоом 17-ОП и кортизола у крви узетој у 8 ујутру, а минералокортикоида - активношћу ренина у плазми. У случају затворених зона раста, хидрокортизон треба заменити преднизолоном (4 мг/м2 ⁾ или дексаметазоном (0,3 мг/м2 ⁾. Важно је скренути посебну пажњу рођацима девојчице на чињеницу да у случају стреса, акутне болести, операције, климатских промена, прекомерног рада, тровања и других ситуација које оптерећују организам, треба узети двоструку дозу лека. Потребно је понудити рођацима да девојчици купе наруквицу са назначеном дијагнозом и максималном ефикасном дозом хидрокортизона, коју треба применити у случајевима опасним по живот.

Код хетеросексуалног превременог пубертета на позадини конгениталне адреналне хиперплазије са знацима губитка соли у детињству и код облика конгениталне хиперплазије надбубрежне коре са губитком соли, препоручује се употреба флудрокортизона, који је једини синтетички глукокортикоид који замењује недостатак минералокортикоида. Терапија се спроводи узимајући у обзир активност ренина у плазми. Почетна дневна доза лека је 0,3 мг. Цела дневна доза треба да се узима у првој половини дана. Затим, током неколико месеци, дневна доза се смањује на 0,05-0,1 мг. Дневна доза одржавања за децу млађу од 1 године је 0,1-0,2 мг, преко 1 године - 0,05-0,1 мг. У умереним до тешким случајевима, препоручује се прописивање комбиноване дозе од 15-20 мг таблета хидрокортизона ујутру заједно са 0,1 мг флудрокортизона, а поподне само 5-10 мг хидрокортизона. Дневна исхрана девојчица са обликом ХАХ који изазива губитак соли требало би да садржи 2–4 г кухињске соли.

У случају хетеросексуалног превременог пубертета на позадини конгениталне хиперплазије надбубрежног кортекса са секундарном активацијом хипоталамус-хипофизно-јајничког система, глукокортикоиде треба комбиновати са ГнРХ аналозима - трипторелином или бусерелином у дози од 3,75 мг интрамускуларно једном на 28 дана до 8-9 година старости.

Хируршко лечење

Хируршке методе лечења се користе код деце са превременим пубертетом који се развија на позадини хормонски активних тумора надбубрежних жлезда, јајника и просторно-заузимајућих лезија централног нервног система; међутим, уклањање неоплазме не доводи до регресије превременог пубертета. Хипоталамички хамартом се уклања само према строгим неурохируршким индикацијама. Фоликуларне цисте јајника које производе естроген и које перзистирају дуже од 3 месеца подлежу обавезном хируршком уклањању. Хируршко лечење се користи када је потребно кориговати структуру спољашњих гениталија код девојчица са хетеросексуалним превременим пубертетом на позадини хроничне хипоксије. Клиторис у облику пениса или хипертрофирани клиторис треба уклонити одмах након дијагнозе, без обзира на узраст детета. Препоручљивије је дисекција урогениталног синуса након појаве знакова естрогенизације гениталија - са 10-11 година. Дуготрајна употреба глукокортикоида и природни естрогени ефекти доприносе разблаживању перинеалних ткива, што значајно олакшава операцију формирања улаза у вагину.

Индикације за консултације са другим специјалистима

• Консултација са неурохирургом у случају откривања просторно-заузимајућих лезија централног нервног система ради одлучивања о препоручљивости хируршког лечења.
• Консултације са ендокринологом ради разјашњења функционалног стања штитне жлезде код пацијената са клиничким знацима хипотиреозе, хипертиреозе, дифузног увећања штитне жлезде; поред тога, код свих пацијената са МакКјун-Олбрајт-Брајцевим синдромом, како би се искључила истовремена патологија ендокриног система.
• Консултације са неурологом ради разјашњења неуролошког статуса пацијената са централним облицима превременог пубертета у одсуству органске патологије централног нервног система.
• Консултација са онкологом ако постоји сумња на малигнитет лезије јајника или надбубрежних жлезда која заузима простор.

Даље лечење пацијента

Без обзира на врсту лекова, неопходан услов за успешан терапијски ефекат истинског или секундарног потпуног ГТ-независног превременог пубертета јесте поштовање принципа континуитета и трајања терапије, јер прекид лечења након 3-4 месеца узрокује нестанак гонадотропне супресије и обнављање процеса пубертета. Терапију треба спроводити до узраста од најмање 8-9 година. Након прекида лечења, девојчице треба да буду регистроване код дечјег гинеколога до краја сексуалног развоја. Сва деца код којих је дијагностикован превремени пубертет захтевају динамичко посматрање (најмање једном на свака 3-6 месеци) пре почетка и током целог периода физиолошког пубертета. Коштана старост се код девојчица са било којим обликом превременог пубертета одређује једном годишње. Девојчице које примају ГнРХ треба посматрати једном на свака 3-4 месеца док се пубертет потпуно не заустави (нормализација стопе раста, смањење или престанак развоја млечних жлезда, супресија синтезе ЛХ и ФСХ). ГнРХ тест треба први пут динамички обавити након 3-4 месеца терапије, а затим једном годишње.

Превенција

Не постоје докази који подржавају постојање развијених мера за спречавање превременог пубертета код девојчица.

[ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ]

Прогноза

У случају превременог пубертета, растући малигни тумори мозга, јајника и надбубрежних жлезда могу довести до смрти.

Примећено је значајно побољшање прогнозе раста код пацијената са било којим обликом превременог пубертета уз рано започињање терапије. Касна дијагноза и неблаговремени почетак лечења значајно погоршавају прогнозу раста код пацијената са ГТ-зависним превременим пубертетом и провоцирају трансформацију болести у потпуни облик у делимичном ГТ-независном превременом пубертету.

Пацијенти са неоплазмама имају неповољну прогнозу за живот, што је због високог процента малигнитета тумора герминативних ћелија. Зрачење тумора интракранијалне локализације може довести до развоја хипофизне инсуфицијенције са накнадним ендокриним поремећајима, што захтева одговарајуће методе ендокрине рехабилитације.

Превремена телархија се развија у прави превремени пубертет само у 10% случајева.

Не постоје поуздани подаци о плодности и репродуктивном здрављу код жена са историјом превременог пубертета.

[ 36 ], [ 37 ]