Праћење и истраживање компликација од имунизације

Праћење поствакциналних компликација (ПВО) је систем континуираног праћења безбедности МИБП-ова у условима њихове практичне употребе. Циљеви праћења су такође утврђивање природе и учесталости компликација након вакцинације за сваки лек и фактора који доприносе развоју компликација након вакцинације. СЗО сматра истраживање компликација након вакцинације средством за повећање поверења јавности у вакцинацију и повећање обухвата становништва њоме.

Сличност многих нежељених реакција вакцинације са патологијом која није повезана са вакцинацијама, њена некритичка процена дискредитује програме вакцинације. Али да би се идентификовале непознате компликације након вакцинације, важно је узети у обзир неуобичајене врсте патологије у пост-вакциналном периоду. Тако је у Русији 2000. године, због алергијских реакција, прекинута употреба сорбоване инактивиране течне вакцине против крпељног енцефалитиса.

СЗО препоручује примарно евидентирање свих нежељених догађаја у пост-вакциналном периоду са накнадним декодирањем њихове могуће везе са имунизацијом. Такође се евидентирају сви смртни случајеви, сви случајеви хоспитализације, сва друга стања за која лекари или становништво сумњају да су повезана са вакцинацијом. Праћење обухвата неколико узастопних корака:

• надзор безбедности домаћих и увезених МИБП-ова идентификовањем нежељених догађаја након њихове употребе;
• епидемиолошка истрага и анализа података, прилагођавања и друге мере;
• коначна процена; утврђивање фактора који су допринели компликацијама након вакцинације.

Праћење компликација након вакцинације спроводи се на окружном, градском, регионалном, територијалном, републичком нивоу, у здравственим организацијама свих облика власништва. Потребно је одредити одговорне за праћење и упознати са њим здравствене раднике примарне здравствене заштите и болница, којима се пацијенти обраћају у данима и недељама након вакцинације. Важно је упутити родитеље вакцинисане деце и одраслих о стањима због којих треба да потраже помоћ. Квалитет праћења се процењује узимајући у обзир благовременост, потпуност и тачност регистрације, ефикасност епидемиолошке истраге, ефикасност предузетих мера и одсуство негативног утицаја нежељеног догађаја на ниво обухвата становништва вакцинацијом.

Компликације након вакцинације укључују тешке и/или упорне здравствене проблеме:

1. Анафилактички шок.
2. Тешке генерализоване алергијске реакције (рекурентни ангиоедем - Квинкеов едем, Стивенс-Џонсонов синдром, Лајелов синдром, синдром серумске болести итд.).
3. Енцефалитис.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Праћење компликација након вакцинације

1. Полиомијелитис повезан са вакцином.
2. Лезије централног нервног система са генерализованим или фокалним резидуалним манифестацијама које доводе до инвалидитета: енцефалопатија, серозни менингитис, неуритис, полинеуритис, као и са клиничким манифестацијама конвулзивног синдрома.
3. Генерализована инфекција, остеитис, остеитис, остеомијелитис изазван БЦГ вакцином.
4. Хронични артритис изазван вакцином против рубеоле.

Нежељени догађаји у поствакциналном периоду које препоручује СЗО за регистрацију и праћење

Локалне реакције:

• апсцес на месту ињекције: бактеријски, стерилни;
• лимфаденитис, укључујући гнојни;
• тешка локална реакција: оток изван зглоба, бол и црвенило коже дуже од 3 дана или потреба за хоспитализацијом.

Нежељене реакције из централног нервног система:

• акутна флацидна парализа: све акутне флацидне парализе, укључујући ВАП, Гилен-Бареов синдром (осим изоловане парезе фацијалног нерва);
• енцефалопатија: напади са оштећеном свешћу током 6 сати или дуже и/или значајне промене у понашању током 1 дана или дуже;
• енцефалитис који се јавља у року од 1-4 недеље након вакцинације: исти знаци као код енцефалопатије + плеоцитоза у цереброспиналној течности и/или изолација вируса;
• менингитис;
• конвулзије: без фокалних знакова - фебрилне и афебрилне.

Остале нежељене реакције:

• алергијске реакције: анафилактички шок, анафилактичка реакција (ларингоспазам, ангиоедем, уртикарија), кожни осип;
• артралгија: упорна, пролазна;
• генерализована БЦГ инфекција;
• грозница: блага (до 38,5°), тешка (до 40,0°) и хиперпирексија (изнад 40,0°);
• колапс: изненадна бледило, атонија мишића, губитак свести - 1. дан;
• остеитис/остеомијелитис: након БЦГ вакцинације након 6-16 месеци;
• продужено плакање/вриштање: више од 3 сата;
• сепса: са ослобађањем патогена из крви;
• синдром токсичног шока: развија се у року од неколико сати и фаталан је у року од 24-48 сати;
• други озбиљни и неуобичајени поремећаји у року од 4 недеље након вакцинације, укључујући све случајеве смрти у одсуству других узрока.

Информације о компликацијама након вакцинације подлежу државном статистичком рачуноводству. Када се утврди дијагноза компликација након вакцинације, посумња на компликацију након вакцинације или се појави неуобичајена реакција, лекар (болничар) је дужан да пружи помоћ пацијенту, укључујући благовремену хоспитализацију. Такође мора да региструје овај случај у посебном обрасцу за регистрацију или у дневнику регистрације заразних болести (образац 060/у) на посебно одређеним листовима дневника (уз накнадна појашњења).

Списак болести које подлежу регистрацији, истраживању и обавештавању виших органа Државног санитарног и епидемиолошког надзора

Дијагноза	Време након примене вакцина:
	ДПТ, АДС, друге инактивиране вакцине и МИП-ови	Мале богиње, заушке и друге живе вакцине
Апсцес на месту ињекције	До 7 дана
Анафилактички шок, реакција, колапс	Првих 12 сати
Генерализовани осип, мултиформни ексудативни еритем, Квинкеов едем, Лајелов синдром, друге тешке алергијске реакције	До 3 дана
Синдром серумске болести	До 15 дана
Енцефалитис, енцефалопатија, енцефаломијелитис, мијелитис, неуритис, полирадикулонеуритис, Гилен-Бареов синдром	До 10 дана	5-30 дана
Серозни менингитис	10-30 дана
Афебрилни напади	До 7 дана	До 15 дана
Акутни миокардитис, акутни нефритис, тромбоцитопенична пурпура, агранулоцитоза, хипопластична анемија, системске болести везивног ткива, артритис	До 30 дана
Изненадна смрт, други смртни случајеви временски повезани са вакцинацијом	До 30 дана
Полиомијелитис повезан са вакцинацијом:
код вакцинисаних	До 30 дана
У контакту са вакцинисаном особом	До 60 дана
Компликације након БЦГ вакцинације: лимфаденитис, укључујући регионални, келоидни ожиљак, остеитис и друге генерализоване облике болести	У року од 1,5 године

Сви подаци се уносе у историју развоја новорођенчета (образац 097/у) или детета (образац П2/у), медицински картон детета (образац 026/у), амбулантног (образац 025-87), стационарног (образац 003-1/у), картицу позива хитне медицинске службе (образац 10/у) или лица које тражи антирабичну помоћ (образац 045/у) и потврду о вакцинацији (образац 156/у-93). Виши органи нису обавештени о изолованим случајевима неусложњених тешких локалних (едем, хиперемија >8 цм) и општих (температура >40°, фебрилни напади) реакција, као ни благих манифестација кожних и респираторних алергија.

Лекар (парамедичар) је дужан да одмах обавести главног лекара медицинске установе о дијагнози (сумњи на) ПВО. Потоњи, у року од 6 сати након утврђивања дијагнозе, шаље информације градском (окружном) центру Роспотребнадзора и одговоран је за потпуност, тачност и благовременост евиденције.

Територијални центар Роспотребнадзора доставља хитно обавештење о компликацијама након вакцинације центру Роспотребнадзора у конститутивном ентитету Руске Федерације на дан пријема информације, заједно са бројем серије, током чије употребе је учесталост тешких реакција већа од утврђене.

Уколико се након примене МИБП-а открије неуобичајена реакција (компликација, шок, смрт), центар у саставном ентитету Руске Федерације шаље прелиминарни непланирани извештај Роспотребнадзору Руске Федерације. Коначни извештај се подноси најкасније 15 дана након завршетка истраге. Извештај о истрази за сваки случај неуобичајене реакције, како оне која захтева и оне која не захтева хоспитализацију (у првом случају са копијом медицинске историје), шаље се Државном истражном комитету Л.А. Тарасевича (видети доле), који може додатно захтевати медицинску документацију, а у случају смртног исхода - извештај о обдукцији, хистолошке препарате, блокове и формалинску архиву. Информације о серији лека се такође шаљу Државном истражном комитету када његова реактогеност прелази границе наведене у упутству за употребу. Извештаји о истрази о компликацијама након БЦГ-а се такође шаљу Републичком центру за компликације БЦГ-а при БЦГ-М.

Истрага компликација након вакцинације

Клиничка анализа

Сваки случај сумње на компликације након вакцинације које су захтевале хоспитализацију, као и које су се завршиле смрћу, мора да истражи комисија специјалиста коју именује главни лекар центра Роспотребнадзор у конститутивном ентитету Руске Федерације.

Не постоје патогномонични симптоми који би нам омогућили да недвосмислено сматрамо да је случај компликација након вакцинације. Сви симптоми могу бити узроковани заразном или неинфективном болешћу која се поклопила са вакцинацијом, са којом се мора разликовати коришћењем свих расположивих метода.

Већина смртних случајева није узрокована компликацијама након вакцинације, већ болестима које су могле бити излечене уз правилну дијагнозу. Ево клиничких критеријума који су корисни у истраживању компликација након вакцинације:

• опште реакције са повишеном температуром, фебрилним конвулзијама на примену ДПТ, АДС и АДС-М вакцине јављају се најкасније 48 сати након вакцинације;
• реакције на живе вакцине (осим алергијских реакција непосредног типа у првих неколико сати након вакцинације) не могу се појавити раније од 4. дана и више од 12-14 дана након примене малих богиња, 36 дана након примене ОПВ и 42 дана након вакцине против заушки и трицикличних вакцина;
• Менингеални феномени су карактеристични за компликације тек након примене вакцине против заушки;
• Енцефалопатија није типична за вакцине и токсоиде против заушки и полиомијелитиса; изузетно ретко се јавља након ДПТ вакцине, могућност развоја поствакциналног енцефалитиса након ДПТ вакцине је тренутно порицана;
• Дијагноза поствакциналног енцефалитиса захтева, пре свега, искључивање других болести које се могу јавити са општим церебралним симптомима;
• Неуритис фацијалног нерва (Белова парализа) није компликација вакцинације;
• алергијске реакције тренутног типа развијају се најкасније 24 сата након било које врсте имунизације, а анафилактички шок најкасније 4 сата;
• цревни, бубрежни симптоми, срчана и респираторна инсуфицијенција нису типични за компликације вакцинације;
• катарални синдром може бити специфична реакција само на вакцинацију против малих богиња - ако се јави у року од 5-14 дана након вакцинације;
• артралгија и артритис су карактеристични само за вакцинацију против рубеоле;
• Лимфаденитис изазван БЦГ вакцином најчешће се јавља на страни вакцинације, лимфни чвор је обично безболан, а боја коже изнад лимфног чвора је обично непромењена.

За БЦГ остеитис, типична старост је 6-24 месеца, ретко старија, лезија је на граници епифизе и дијафизе, локално повећање температуре коже без хиперемије - „бели тумор“, оток најближег зглоба, атрофија мишића удова.

Значајна помоћ може се добити од болесне особе или њених родитеља: о њеном здравственом стању пре вакцинације, времену појаве и природи првих симптома и њиховој динамици, природи реакција на претходне вакцинације итд.

Приликом истраживања било какве компликације након вакцинације, потребно је затражити од места дистрибуције рекламиране серије неуобичајене реакције на њену употребу и број вакцинисаних (или коришћених доза). Такође је потребно анализирати апеле за медицинско збрињавање 80-100 вакцинисаних овом серијом (у року од 3 дана за инактивиране вакцине, за живе вирусне вакцине које се примењују парентерално у року од 5-21 дана).

У развоју неуролошких болести, важно је вирусолошко и серолошко тестирање на IgM антитела, као и упарени серуми (1. - што је раније могуће, а 2. - после 2-4 недеље) на вирусе грипа, параинфлуенце, вирус херпес симплекса, вирус херпес типа 6, ентеровирусе (укључујући Коксаки, ECHO), аденовирусе, вирус крпељног енцефалитиса (у ендемској зони у пролећно-летњем периоду). Приликом извођења лумбалне пункције, цереброспинална течност (укључујући ћелије седимента) такође треба да се тестира на вакциналне вирусе (код вакцинације живим вакцинама). Материјал треба доставити у вирусолошку лабораторију замрзнут или на температури топљења леда.

У случају серозног менингитиса који се развио након вакцинације против заушки или сумње на вентилаторску асоцијацију (ВАП), посебну пажњу треба обратити на индикације за ентеровирусе.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Истрага смртних случајева у периоду након вакцинације

Процеси у поствакциналном периоду који доводе до фаталних исхода захтевају посебно детаљну истрагу како би се утврдили прави узроци смрти. Вакцинација, као и увођење других МИБП-ова, може бити провоцирајући фактор који доводи до манифестације латентне болести, декомпензације хроничног процеса, а такође и погоршања АРИ у поствакциналном периоду.

Дијагноза „поствакциналног енцефалитиса“, која је била честа у прошлости, никада није потврђена патолошким прегледом (осим случајева инфективно-алергијског енцефалитиса након примене антирабичне вакцине „Ферми“ са резидуалном количином живог фиксираног вируса беснила). Савремене антирабичне вакцине не доводе до таквих компликација.

Код деце вакцинисане у продромалном периоду акутних респираторних инфекција, цревних инфекција и конгениталних тромих инфекција, у пост-вакциналном периоду могу се јавити акутна стања са хемодинамским поремећајима у централном нервном систему, узрокована њиховом генерализацијом (грип, херпес, Коксаки А и Б, ECHO вируси, салмонелоза, менингококемија итд.). Тешки облици пост-вакциналне патологије могу се јавити на позадини имунодефицијенцијалних стања, лезија ендокриног система (на пример, незидиобластозе) и тумора централног нервног система (глиоми и глиоматоза можданог стабла).

Још једна дијагноза која се често поставља у случајевима смрти у поствакцинационом периоду је „анафилактички шок“, који се такође изузетно ретко потврђује поновљеним прегледом. Код одраслих се понекад налазе ретке болести у смртним случајевима, као што је миом миокарда, који је довео до смрти првог дана након примене АДС-АМ токсоида.

Проучавање пресечног материјала

Спровођење обдукције

Анализа података обдукције омогућава да се направи план за даље истраживање. Дугогодишње искуство у истраживању смртних исхода показало је да је хистолошки преглед главни у постављању дијагнозе и утврђивању узрока смрти. Стога, прикупљање материјала за хистолошки преглед треба да буде што потпуније и да обухвати органе који се обично не узимају за микроскопију (органи ендокриног система, коштана срж, лимфни чворови, укључујући и регионалне до места ињекције, крајници, кожа и поткожно ткиво са суседним мишићима на месту ињекције, сви делови органа за варење, укључујући црвовидни слепоочник, главне делове централног нервног система, укључујући епендим и хороидни плексус треће коморе, централни део и доњи рог латералних комора; ово последње је посебно важно у истраживању случајева повезаних са вакцинацијом против малих богиња и заушки како би се искључили епендиматитис и плекситис специфични за ове инфекције).

Органи прегледани на присуство вирусног антигена

Инфекција	Органи за истраживање
Грип, параинфлуенца, адено-, РС-вирус	Плућа, бронхије, паратрахеални и перибронхијални лимфни чворови, пиа матер
Коксаки Б.	Миокард (лева комора, папиларни мишић), мозак, дијафрагма, танко црево, јетра
Коксаки А	Мождано ткиво, пиа матер
Херпес типа I	Миокард, јетра, мозак
Мале богиње	Трахеја, бронхије, плућа, ЦНС, пиа матер
Заушке	Трахеја, бронхије, плућа, пиа матер, мозак, епендима можданих комора
Крпељни енцефалитис	Мозак и кичмена мождина
Полио	Кичмена мождина
Хепатитис Б	Јетра
Беснило	Амонов рог, мождано стабло
ЕХО - вирусно	Миокард, јетра, мозак

Хистолошки преглед

Фиксација. Оптимална величина комада је 1,5 x 1,5 цм, фиксатив је 10% раствор формалина. Мозак и кичмена мождина се фиксирају одвојено, однос запремине комада и количине фиксатива није мањи од 1:2. Фиксирани комади органа послати на поновни преглед у Државни институт за кардиологију и хирургију „Л. А. Тарасевич“ треба да буду нумерисани и обележени, број и врсте органа треба навести у пратећој документацији.

Припрема хистолошких узорака. Парафински или целоидински пресеци се боје хематоксилином и еозином; у случају лезија ЦНС-а, боје се и према Нислу; по потреби се користе и друге методе.

Вирусолошки преглед (ELISA). Имунофлуоресцентни преглед (ELISA) се изводи узимањем комадића нефиксираних органа одмах након обдукције. ELISA препарати су отисци или размази органа на чистом, добро одмашћеном стакленом предметном плочици. Присуство вирусног антигена у ткивима указује на могућност инфекције; резултати ELISA се упоређују са патоморфолошким подацима како би се поставила коначна дијагноза. Ако је могуће, узима се материјал и за PCR и друге доступне методе.

За диференцијалну дијагностику беснила, додатно се испитују ткива Амоновог рога, тригеминалног ганглија (налази се испод дуре матер на пирамиди темпоралне кости) и субмандибуларне пљувачне жлезде. Фиксација и обрада материјала описани су у посебним упутствима. Обавезна је експресна ELISA дијагностика: антиген вируса беснила се детектује и директним и индиректним методама бојења, пожељно на криостатским пресецима. Антиген се детектује у цитоплазми неурона и ван ћелија дуж проводних путева. У другим ћелијским елементима: глији, крвним судовима итд., нема сјаја.

Хистолошки преглед препарата, дијагноза и припрема епикризе спроводе се у одељењу где је обављена обдукција. Копија протокола обдукције, резултати хистолошког и вирусолошког прегледа, формалинска архива, парафински блокови и готови хистолошки препарати шаљу се Државном научном кардиолошком институту „Л. А. Тарасевич“, који шаље закључак о спроведеним студијама установи у којој је обављена обдукција и Центру Роспотребнадзора у конститутивном ентитету Руске Федерације.

Контрола серије захтева

Одлуку о даљој употреби затражене серије МИБП-а или њеној поновној контроли доноси Државни инспекторат медицинских и биолошких производа Л.А. Тарасевича. За контролу лека серије која је изазвала компликације након вакцинације, Државном инспекторату медицинских и биолошких производа шаљу се: инактивиране вакцине и токсоиди - 50 ампула; вакцине против малих богиња и заушки - 120 ампула; вакцина против полиомијелитиса - 4 бочице; вакцина против беснила - 40 ампула, БЦГ вакцина - 60 ампула; туберкулин - 10-20 ампула; серуми против тетануса, дифтерије и други - 30 мл.

Коначан закључак о материјалима истраге

Регистрацију компликација након вакцинације, преглед материјала, захтев за недостајуће податке, достављање збирних података о ПВО Роспотребнадзору спроводи Државни истражни институт Л.А. Тарасевича. Коначан закључак о сваком случају који је захтевао хоспитализацију или се завршио смрћу доноси комисија за испитивање компликација након вакцинације при Роспотребнадзору Руске Федерације, сви материјали Државног истражног института Л.А. Тарасевича достављају се комисији најкасније 15 дана након завршетка истраге, без обзира на присуство или одсуство њене везе са вакцинацијом. Роспотребнадзор шаље закључак комисије Федералној агенцији за социјалну заштиту становништва, а за стране лекове - представништвима компанија.