Постоперативни период након трансплантације јетре

Постоперативни период након трансплантације јетре није лак, посебно код одраслих пацијената. Може бити потребно даље хируршко лечење, као што је дренажа апсцеса, реконструкција билијарних путева или заустављање крварења.

Код 20-25% пацијената потребна је ретрансплантација јетре. Главне индикације су примарни нефункционални калем, тромбоза хепатичне артерије и хронично одбацивање, често повезано са CMV инфекцијом. Може бити потребна хемодијализа. Резултати су лошији него код примарне трансплантације.

Неповољни прогностички фактори укључују исцрпљеност и лоше опште стање пре операције, Чајлдову цирозу групе Ц, повишен ниво креатинина у серуму и тешке поремећаје коагулације. На резултате такође утиче количина крви и крвних компоненти које се трансфузирају током операције, потреба за хемодијализом у посттрансплантационом периоду и тешка реакција одбацивања. Операција је лакша за извођење код пацијената без цирозе и порталне хипертензије; периоперативни морталитет код ових пацијената је значајно мањи.

Узроци смрти су повезани са самом операцијом: компликације везане за хируршку технику (ране или касне), цурење жучи и одбацивање јетре, што може бити праћено инфекцијом, често повезаном са употребом високих доза имуносупресора.

Пацијент обично проводи око 10 дана на одељењу интензивне неге, 2 месеца у болници или на амбулантном лечењу; период потпуног опоравка завршава се након 6 месеци. Квалитет живота и добробит пацијената се значајно побољшавају, али је праћење преживелих пацијената у трајању од 9 месеци показало да је само 43% било у могућности да се врати на посао. На радну способност пацијената након трансплантације јетре значајно утичу старост, трајање инвалидитета пре трансплантације и врста професионалне активности.

Више од 87% деце која су преживела трансплантацију јетре потпуно се опоравља са нормалним растом, физичким и психосоцијалним развојем.

Компликације након трансплантације

Компликације након операције могу се поделити у 3 главне групе:

1. 1) примарни неуспех трансплантације (1-2 дана);
2. 2) инфекције (3-14 дана и више);
3. 3) одбијање (почев од 5-10 дана).

Све 3 групе компликација карактеришу сличне карактеристике: велика, густа, болна јетра, прогресивна жутица, грозница и леукоцитоза. Требало би да буду доступна специјализована испитивања. То укључује ЦТ, ултразвук и Доплер студије, скенирање лидофенин радионуклидима, ангиографију, перкутану трансхепатичну холангиографију (ПТХ) и ендоскопску ретроградну холангиопанкреатографију (ЕРЦП).

Биопсија јетре донора се врши пре трансплантације и накнадно - 5 дана, 3 недеље и 1 годину након операције. Не постоје специфични знаци који омогућавају предвиђање функционисања донорског органа након трансплантације. Међутим, присуство зоналне или тешке фокалне некрозе и неутрофилне инфилтрације указује на висок ризик од развоја раних компликација.

Компликације трансплантације јетре

	Компликације
1. недеља	Примарни нефункционални калем Цурење жучи Компликације бубрега Плућне компликације Компликације централног нервног система
1-4	Реакција ћелијског одбацивања Холестаза Тромбоза хепатичне артерије
5-12	Хепатитис повезан са ЦМВ-ом Реакција ћелијског одбацивања Билијарне компликације Тромбоза хепатичне артерије Вирусни хепатитис Ц
12-26	Реакција ћелијског одбацивања Билијарне компликације Вирусни хепатитис Б Хепатитис повезан са ЕПВ-ом Хепатитис изазван лековима
Више од 26	Хронично одбацивање (ретко) Хепатитис повезан са ЦМВ-ом Хепатитис повезан са ЕПВ-ом Тромбоза порталне вене Рецидив првобитне болести (HBV и HCV инфекција, тумори)

Примарни нефункционални калем

Ова компликација се развија код мање од 5% пацијената 24-48 сати након операције. Повезана је са неадекватним очувањем донорске јетре, посебно дугим (више од 30 сати) периодом хладне конзервације и посебно временом топле исхемије, као и субакутном реакцијом одбацивања или шоком. Главне манифестације су погоршање општег стања, нестабилна хемодинамика, оштећена функција бубрега, лактатна ацидоза са повећаним ПВ, повећани нивои билирубина, калијума и активности серумских трансаминаза. Ниво глукозе у крви се смањује.

Једини третман је ретрансплантација, која се не може одлагати у нади за спонтано побољшање.

Хируршке компликације

Хируршке компликације се развијају код приближно половине пацијената, што значајно повећава ризик од смрти у року од 6 месеци (32% наспрам 11%). Најчешће су код деце са малим пречником крвних судова и жучних канала.

За откривање стенозе или тромбозе хепатичне артерије, хепатичне, порталне или доње шупље вене, користи се Доплер ултразвук или, ако је потребно, ангиографија.

Стандардни ултразвук или ЦТ се користе за откривање оштећења паренхима јетре, накупљања течности око јетре и дилатације жучних канала.

Холангиографија кроз дренажу у облику слова Т се врши ради откривања промена у жучним каналима. Радиоизотопско скенирање лидофенином може се користити за откривање жучних кеса.

Циљана пункција омогућава аспирацију акумулација течности.

Субкапсуларна некроза јетре је узрокована нескладом у телесној тежини између донора и примаоца. Ова некроза се може визуализовати ЦТ-ом. Обично се спонтано повлачи.

Крварење је чешће ако неперитонеализовани део дијафрагме остане након уклањања захваћене јетре или ако постоје прираслице од претходних операција или инфективних компликација. Лечење се састоји од трансфузија и, ако је потребно, релапаротомије.

Васкуларне компликације

Тромбоза хепатичне артерије је најчешћа код деце. Може бити последица хиперкоагулације, која се развија у првих неколико дана након операције. Тромбоза може бити акутна и манифестовати се као клиничко погоршање, грозница и бактеријемија. Такође може бити асимптоматска са рефлуксом жучи који се развија након неколико дана или недеља. Престанак протока крви кроз хепатичну артерију може изазвати некрозу заједничког жучног канала донорске јетре. Накнадно може доћи до инфаркта јетре, апсцеса и интрахепатичне акумулације жучи. Дијагноза се може поставити помоћу Доплер ултразвука. Ангиографија може потврдити дијагнозу. Обично је једини третман за ову компликацију ретрансплантација јетре, иако је описано елиминисање васкуларне анастомотске стенозе балонском ангиопластиком.

Тромбоза порталне вене је често асимптоматска и манифестује се крварењем из варикса недељама до месецима након трансплантације. У неким случајевима, постављање спленореналног шанта и балонска ангиопластика су ефикасни третмани. Ретрансплантација је често неопходна.

Оклузија хепатичне вене је честа код пацијената који су прошли трансплантацију јетре због Бад-Кијаријевог синдрома.

Понекад долази до стриктуре супрахепатичне анастомозе вене каве. У овом случају може се извршити балонска дилатација.

Компликације билијарног тракта

Лучење жучи се спонтано обнавља 10-12 дана или више након операције и у великој мери зависи од лучења жучних киселина. Компликације укључују цурење жучи, неправилно постављање дренаже у облику слова Т и опструкцију, обично узроковану стриктуром заједничког жучног канала.

Цурење жучи може се јавити у раном постоперативном периоду (у првих 30 дана након трансплантације јетре) и повезано је са неуспехом анастомозе жучних канала или у касним фазама (приближно 4 месеца након операције) након уклањања дренаже у облику слова Т. Бол у стомаку и перитонеални симптоми могу бити благи на позадини имуносупресивне терапије.

Рано цурење жучи се дијагностикује рутинском холангиографијом кроз Т-обликовани дрен трећег дана или након уклањања дренажа ERCP-ом. Скенирање лидофенином може бити корисно.

Билијарне компликације након трансплантације јетре

Истекжуч

• Рано (3-4 недеље)
• Повезано са анастомозом
• Повезано са Т-дренажом
• Касније (4 месеца касније), након уклањања дренаже у облику слова Т

Строге мере

• Анастомозе (6-12 месеци)
• Интрахепатични канали (3 месеца)

Цурење жучи се обично лечи постављањем назобилијарног катетера са или без постављања стента. Цурење жучи из анастомозе, посебно из Roux-en-Y холедохоејуностомије, обично захтева хируршку интервенцију.

Екстрахепатичне анастомотске стриктуре се развијају приближно 5 месеци након операције и праћене су интермитентном грозницом и флуктуацијама серумских биохемијских параметара. Изводи се ПТЦ или ЕРЦП са накнадном дилатацијом и постављањем стента.

Неанастомотске („исхемијске“) стриктуре развијају се код 2-19% пацијената. Узроковане су оштећењем артеријског плексуса око жучних канала. Доприносећи фактори укључују продужену хладну исхемију, тромбозу хепатичне артерије, АБО инкомпатибилност, одбацивање, артериопатију пенастих ћелија и позитиван тест лимфоцитотоксичне компатибилности. Ендотелно оштећење перидукталних артериола доводи до сегментних микроваскуларних тромбоза и развоја вишеструких сегментних исхемијских стриктура жучних канала.

Исхемијске стриктуре се обично развијају неколико месеци након операције. Лече се балонском дилатацијом и постављањем стента. Ретрансплантација јетре може бити неопходна ако конзервативне мере нису ефикасне. Ране стриктуре обично захтевају ретрансплантацију.

Бубрежна инсуфицијенција

Олигурија се скоро увек примећује након трансплантације јетре, али у неким случајевима се развија тежа бубрежна инсуфицијенција. Може бити последица претходне болести бубрега, артеријске хипотензије и шока, сепсе, употребе нефротоксичних антибиотика и циклоспорина или такролимуса. Сви ови фактори се јављају код тешког одбацивања трансплантата или инфективних компликација. Хемодијализа не утиче на преживљавање.

Плућне компликације

Механички фактори играју улогу у настанку плућних компликација. Пролазак ваздуха кроз абнормално плућно васкуларно корито може довести до церебралне ваздушне емболије.

Код одојчади, смрт током трансплантације јетре може бити последица агрегата тромбоцита у малим плућним судовима. Интраваскуларни катетери, инфузије тромбоцита и фрагменти ткива јетре који улазе у васкуларни слој такође могу изазвати смрт током операције.

Десна купола дијафрагме је у стању опуштања, што често узрокује ателектазу доњег режња десног плућног крила. У једној студији, 20% пацијената је подвргнуто бронхоскопији. Синдром респираторног дистреса код одраслих са тромбоцитопенијом може бити последица ендотоксемије и захтева интубацију.

Скоро сви случајеви укључују плеурални излив, при чему приближно 18% пацијената захтева евакуацију слободне течности из плеуралне шупљине. Приближно 20% пацијената развија инфективне плућне компликације, укључујући упалу плућа, емпијем и плућне апсцесе. Ове компликације су често узроковане опортунистичким организмима.

Хипердинамски синдром након трансплантације се временом повлачи.

Хепатопулмонални синдром се обично коригује трансплантацијом јетре, али је период након трансплантације тежак, са продуженом хипоксемијом, потребом за механичком вентилацијом и интензивном негом.

Током операције и у постоперативном периоду, васкуларно преоптерећење може довести до плућног едема, посебно код пацијената са већ постојећом плућном хипертензијом.

Неспецифична холестаза

Неспецифична холестаза је честа у првих неколико дана након операције, при чему нивои серумског билирубина достижу врхунац између 14 и 21 дана. Биопсија јетре може указивати на екстрахепатичну билијарну опструкцију, али холангиографија не открива патолошке промене. Могући узроци ове компликације укључују благо оштећење јетре услед конзервације, сепсу, крварење и бубрежну инсуфицијенцију. Ако се инфективне компликације лече, функција јетре и бубрега се обично опоравља, али су често потребни продужени боравци на одељењу интензивне неге.

Реакција одбацивања

Са имунолошке тачке гледишта, јетра заузима привилегован положај у трансплантологији. Отпорнија је на напад имуног система од других органа. Могуће је да на површини хепатоцита има мање површинских антигена. Ипак, скоро сви пацијенти доживљавају епизоде реакција одбацивања различитог степена тежине.

Ћелијска реакција одбацивања се покреће када посебне ћелије преносе информације о HLA антигенима донора Т помоћним ћелијама домаћина у калему. Ове Т помоћне ћелије луче IL-2, који заузврат активира друге Т лимфоците. Акумулација активираних Т ћелија у калему доводи до цитотоксичног ефекта посредованог Т ћелијама и генерализоване инфламаторне реакције.

Хиперакутно одбацивање је ретко и узроковано је претходном сензибилизацијом на донорске антигене. Акутно (ћелијско) одбацивање је потпуно реверзибилно, али хронично (дуктопенично) одбацивање је иреверзибилно. Обе врсте одбацивања могу се јавити истовремено. Дијагноза одбацивања изазваног опортунистичким инфекцијама је тешка и захтева вишеструке биопсије јетре. Имуносупресивна терапија која се користи за спречавање одбацивања доприноси развоју инфективних компликација.

Акутна реакција ћелијског одбацивања

Акутно ћелијско одбацивање се јавља 5-30 дана након трансплантације. Пацијент се жали на лоше осећање, са благом температуром и тахикардијом. Јетра је увећана и болна. Нивои серумског билирубина и активност серумских трансаминаза се повећавају, а ПТ се повећава. Промене у активности ензима јетре су неспецифичне и неопходна је биопсија јетре.

Примарне мете за инфилтрирајуће имуне ћелије су епителне ћелије жучних канала и ендотел хепатичних артерија и вена. Одбацивање карактерише класична тријада инфламаторне инфилтрације порталних трактова, оштећења жучних канала и субендотелне упале порталне вене и терминалних хепатичних вена. Могу се видети еозинофили и некроза хепатоцита.

Одбацивање може бити благо, умерено или тешко. Динамичка биопсија може открити еозинофиле, што подсећа на алергијску реакцију на лек, и подручја некрозе слична инфаркту, вероватно због опструкције лимфоцита порталне вене. Хепатична артериографија открива дисоцијацију и сужавање хепатичних артерија. Веома ретко, акутно одбацивање може прерасти у GVHD. Ниске концентрације циклоспорина или такролимуса у ткиву јетре праћене су ћелијским одбацивањем. Повећана имуносупресивна терапија је ефикасна код 85% пацијената. Пулсна терапија метилпреднизолоном (3000 мг) се примењује сваког другог дана. У случајевима одбацивања отпорног на стероиде, прописују се моноклонска антитела OKT3 током 10-14 дана. Може се покушати терапија такролимусом. Ако је имуносупресивна терапија неефикасна, процес напредује развојем дуктопеничног одбацивања. Ако се одбацивање не заустави, може бити потребна ретрансплантација.

Хронично дуктопенично одбацивање

Код овог облика одбацивања примећују се знаци прогресивног оштећења и нестанка жучних канала. Овај процес се заснива на имунолошком механизму са абнормалном експресијом HLA антигена класе II на епителу жучних канала. Некомпатибилност донора и примаоца за HLA антигене класе I са експресијом антигена класе I на епителу жучних канала је такође важна.

Дуктопенично одбацивање се дефинише као губитак интерлобуларних и септалних жучних канала у 50% порталних трактова. Количина губитка канала се израчунава као однос између броја грана хепатичне артерије и жучних канала у порталном тракту (нормално је овај однос већи од 0,7). Пожељно је прегледати 20 порталних трактова. Артериопатија која облитерира пенасте ћелије повећава оштећење жучних канала. Дуктопенично одбацивање може бити благо, умерено или тешко на основу степена хистолошких промена.

Мононуклеарне ћелије инфилтрирају епител жучних канала, узрокујући фокалну некрозу и руптуру. Жучни канали потом нестају, а портална упала се повлачи. У већим артеријама, пенасте ћелије се виде испод интиме, а склеротичне и хиперпластичне промене у интими. Развијају се центрилобуларна некроза и холестаза, након чега следи билијарна цироза.

Рано ћелијско одбацивање обично је праћено дуктопеничним одбацивањем (приближно 8. дана) са дегенерацијом жучних канала (приближно 10. дана) и дуктопенијом (приближно 60. дана). Дуктопенично одбацивање се обично развија у прва 3 месеца, али се може јавити и раније. Холестаза напредује.

Хепатична артериографија открива значајно сужене хепатичне артерије, које нису испуњене контрастним средством на периферији и често са оклузијом грана. Оклузија великих грана хепатичне артерије доводи до стриктура жучног канала, које се откривају на холангиограмима. Код холангитиса изазваног ЦМВ инфекцијом, може се приметити и слика склерозирајућег холангитиса.

Дуктопенично одбацивање се обично не може контролисати повећањем дозе имуносупресивних лекова, иако су неки пацијенти показали рану корист од терапије такролимусом и кортикостероидима. Ретрансплантација је обично једини ефикасан третман. Иреверзибилно дуктопенично одбацивање се успорава напреднијим имуносупресивним методама.

Инфективне компликације

Више од 50% пацијената развија инфективне компликације у посттрансплантационом периоду. Инфекција може бити примарна, узрокована реактивацијом претходне инфекције или повезана са инфекцијом опортунистичким микроорганизмима. Важно је утврдити степен имуносупресије и добити информације о претходним инфекцијама.

Бактеријске инфекције

Бактеријске инфекције се развијају током прве 2 недеље након трансплантације и обично су повезане са хируршким компликацијама. Оне укључују упалу плућа, инфекцију ране, апсцес јетре и инфекције жучних путева. Ове компликације могу бити последица инвазивних процедура (нпр. васкуларна катетеризација). Бактеријске инфекције су обично узроковане ендогеним микроорганизмима, а неки центри профилактички користе селективну деконтаминацију жучи.

ЦМВ инфекција

Ова инфекција скоро увек компликује трансплантацију јетре и манифестује се тешким симптомима код 30% пацијената. Може бити примарна (извор су трансфузоване компоненте крви или јетра донора) или секундарна, узрокована реактивацијом вируса. Најважнији фактор ризика је присуство анти-CMV антитела код донора [48]. Главна превентивна мера је употреба јетре од серонегативних донора.

Случајеви инфекције се повећавају код терапије антилимфоцитним глобулинима, ретрансплантације или тромбозе хепатичне артерије.

Инфекција се манифестује у року од 90 дана након трансплантације, врхунац је 28-38. дана. Код пацијената са оштећеном функцијом трансплантације, којима је потребна интензивна имуносупресивна терапија, трајање ЦМВ инфекције се рачуна у месецима, па чак и годинама. Најчешћи узрок хепатитиса у трансплантираној јетри је цитомегаловирусна инфекција.

Клиничка слика болести подсећа на мононуклеозни синдром са грозницом и повећаном активношћу серумских трансаминаза. Код тешких облика болести, захваћена су плућа. Хроничну инфекцију прати холестатски хепатитис и синдром нестанка жучних канала.

Друге манифестације укључују пица ретинитис и гастроентеритис.

Биопсија јетре открива кластере полиморфонуклеарних леукоцита и лимфоцита са интрануклеарним инклузијама ЦМВ. Атипија жучних канала и ендотелитис су одсутни. Бојење моноклонским антителима на рани ЦМВ антиген олакшава благовремену дијагнозу ове инфективне компликације. Методе културе у затвореним бочицама дају позитивне резултате у року од 16 сати.

Дуготрајна (до 100 дана) примена ганцикловира, почев од првог дана након операције, готово потпуно елиминише ЦМВ инфекцију. Нажалост, ово је скупа метода лечења и, поред тога, лек се примењује интравенозно.

Ако је могуће, дозе имуносупресора треба смањити. Хронична CMV инфекција је индикација за ретрансплантацију јетре.

Херпес симплекс

Ова инфекција је обично узрокована реактивацијом вируса током имуносупресивне терапије. Биопсија јетре показује конфлуентна подручја некрозе окружена вирусним инклузијама. Херпес инфекција је практично одсутна након профилактичке употребе ацикловира.

ЕБВ инфекција

Ово је најчешћа примарна инфекција код деце. Изазива слику мононуклеозе и хепатитиса. Болест је често асимптоматска. Дијагноза се поставља серолошки. Лимфопролиферативни синдром је компликација која се манифестује дифузном лимфаденопатијом или раширеном поликлоналном лимфопролиферацијом у унутрашњим органима. Лечење се састоји у смањењу доза имуносупресивних лекова и прописивању високих доза ацикловира.

Могућ је развој моноклонског Б-ћелијског лимфома са неповољном прогнозом.

Аденовирусна инфекција

Ова инфекција се јавља код деце. Обично је блага, али се може развити фатални хепатитис. Не постоји специфичан третман.

Овчије богиње

Варицеле могу да искомпликују период након трансплантације код деце. Лечење се састоји од интравенског ганцикловира.

Нокардијална инфекција

Ова инфекција је обично локализована у плућима, али могу се јавити и лезије коже и мозга.

Гљивичне инфекције

Кандидална инфекција је најчешћа гљивична компликација која се примећује у прва 2 месеца након трансплантације, обично се развија 16. дана. Гљивичне инфекције смањују преживљавање. Лек избора је амфотерицин Б.

Пнеумоцистисна пнеумонија

Пнеумоцистисна пнеумонија се развија у првих 6 месеци након трансплантације. Дијагноза се поставља на основу бронхоскопије и бронхоалвеоларног испирања. Превенција се састоји у прописивању Бактрима (Септрим) 1 таблете дневно током првих 6 месеци након трансплантације.

Малигни тумори

Малигнитети се развијају код 6% прималаца, обично у року од 5 година од трансплантације. Многи од њих су повезани са имуносупресивном терапијом. То укључује лимфопролиферативне поремећаје, туморе коже и Капошијев сарком. Сви пацијенти који су имали трансплантацију јетре треба да се подвргну годишњем скринингу за рак.

Токсичност лекова

Било који знаци хепатитиса и холестазе могу бити последица токсичних ефеката лекова, посебно азатиоприна, циклоспорина, такролимуса, антибиотика, антихипертензивних лекова и антидепресива.

Рецидив болести

Вирусни хепатитис Б се рецидивира у року од 2 до 12 месеци и може довести до цирозе и отказивања јетре у року од 1 до 3 године. Вирусни хепатитис Ц може се јавити у било ком тренутку након прве 4 недеље. Малигни хепатоцелуларни тумори се рецидивирају у трансплантату или метастазирају, обично у року од прве 2 године након операције.

Бад-Кијаријев синдром се може поново јавити убрзо након трансплантације када се прекине антикоагулантна терапија.

Токсичне компликације централног нервног система

Тешке промене ЦНС-а могу се развити након трансплантације јетре. Конвулзије се јављају код половине пацијената, а чешће се јављају код деце него код одраслих. Конвулзије изазване циклоспорином реагују на фенитоин, али овај лек убрзава метаболизам циклоспорина.

Централна понтинска мијелинолиза је узрокована изненадним електролитским поремећајима, могуће у комбинацији са токсичношћу циклоспорина. ЦТ показује просветљење беле масе.

Циклоспорин се везује за липопротеинске фракције у крви. Пацијенти са ниским нивоом серумског холестерола су посебно изложени ризику од развоја токсичности ЦНС-а након трансплантације јетре.

Церебрални инфаркт је узрокован артеријском хипотензијом током операције или емболијом изазваном ваздушним мехурићима или микротромбима.

Употреба високих доза кортикостероида за лечење одбацивања може изазвати психозу.

Апсцес мозга је локална манифестација генерализоване инфекције.

Главобоље се могу јавити током првих неколико недеља након операције. Код неких пацијената узрок је терапија циклоспорином, али у већини случајева узрок је непознат.

Тремор је чест нежељени ефекат имуносупресивне терапије. Могу га изазвати, између осталог, кортикостероиди, такролимус, циклоспорин и ОКТ3. Тремор је обично благ, али у неким случајевима је потребно смањити дозу лекова или их потпуно прекинути.

Ретрансплантацију прате израженији ментални поремећаји, напади и фокална моторна дисфункција.

Оштећење костију

Примаоци трансплантиране јетре обично у почетку имају различите степене хепатичне остеодистрофије. У посттрансплантационом периоду, промене коштаног ткива се погоршавају. Код 38% пацијената, компресионе фрактуре пршљенова се примећују у периоду од 4. до 6. месеца након операције. Постоји много узрока компликација са стране скелетног система. То укључује холестазу, терапију кортикостероидима и мировање у кревету. Временом се коштано ткиво обнавља.

Ектопична калцификација меког ткива

Ова компликација може бити дифузна и праћена је респираторном инсуфицијенцијом и преломима костију. Узрокована је хипокалцемијом изазваном цитратом у трансфузираној свеже замрзнутој плазми, као и бубрежном инсуфицијенцијом и секундарним хиперпаратиреоидизмом. Оштећење ткива и примена егзогеног калцијума доводе до његовог таложења у меким ткивима.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]