Поремећај механизма деловања хормона

Промене у реакцијама ткива на одређени хормон могу бити повезане са производњом абнормалног хормонског молекула, недостатком рецептора или ензима који реагују на хормонску стимулацију. Идентификовани су клинички облици ендокриних болести код којих су промене у интеракцијама хормон-рецептор узрок патологије (липоатрофични дијабетес, неки облици инсулинске резистенције, феминизација тестиса, неурогени дијабетес инсипидус).

Заједничке карактеристике дејства било ког хормона су каскадно појачавање ефекта у циљној ћелији; регулација брзине већ постојећих реакција, уместо покретања нових; релативно дугорочно (од минута до дана) очување ефекта нервне регулације (брзо - од милисекунде до секунде).

За све хормоне, почетна фаза деловања је везивање за специфични ћелијски рецептор, што покреће каскаду реакција које доводе до промена у количини или активности бројних ензима, што формира физиолошки одговор ћелије. Сви хормонски рецептори су протеини који нековалентно везују хормоне. Пошто сваки покушај да се овај проблем представи детаљније захтева темељно покривање фундаменталних питања биохемије и молекуларне биологије, овде ће бити дат само кратак резиме релевантних питања.

Пре свега, треба напоменути да су хормони способни да утичу на функцију појединачних група ћелија (ткива и органа) не само кроз посебан ефекат на ћелијску активност, већ и на општији начин, стимулишући повећање броја ћелија (што се често назива трофички ефекат), као и мењајући проток крви кроз орган (адренокортикотропни хормон - АЦТХ, на пример, не само да стимулише биосинтетску и секреторну активност ћелија коре надбубрежне жлезде, већ и повећава проток крви у жлездама које производе стероиде).

На нивоу појединачне ћелије, хормони обично контролишу један или више корака који ограничавају брзину ћелијских метаболичких реакција. Готово увек, таква контрола укључује повећану синтезу или активацију специфичних протеинских ензима. Специфичан механизам овог утицаја зависи од хемијске природе хормона.

Верује се да хидрофилни хормони (пептидни или амински) не продиру у ћелију. Њихов контакт је ограничен на рецепторе који се налазе на спољашњој површини ћелијске мембране. Иако су последњих година добијени убедљиви докази о „интернализацији“ пептидних хормона (посебно инсулина), веза овог процеса са индукцијом хормонског ефекта остаје нејасна. Везивање хормона за рецептор покреће низ интрамембранских процеса који доводе до цепања активне каталитичке јединице од ензима аденилат циклазе који се налази на унутрашњој површини ћелијске мембране. У присуству магнезијумових јона, активни ензим претвара аденозин трифосфат (АТП) у циклични аденозин монофосфат (цАМП). Потоњи активира једну или више цАМП-зависних протеин киназа присутних у цитозолу ћелије, које промовишу фосфорилацију низа ензима, што узрокује њихову активацију или (понекад) инактивацију, а такође може променити конфигурацију и својства других специфичних протеина (на пример, структурних и мембранских протеина), услед чега се појачава синтеза протеина на нивоу рибозома, мењају се процеси трансмембранског преноса итд., тј. испољавају се ћелијски ефекти хормона. Кључну улогу у овој каскади реакција игра цАМП, чији ниво у ћелији одређује интензитет развојног ефекта. Ензим који уништава интрацелуларни цАМП, тј. претвара га у неактивно једињење (5'-АМП), је фосфодиестераза. Горе наведена шема је суштина такозваног концепта другог гласника, који су први пут предложили 1961. године Е.В. Садерленд и др. на основу анализе утицаја хормона на разградњу гликогена у ћелијама јетре. Првим гласником се сматра сам хормон, који се споља приближава ћелији. Ефекти неких једињења могу бити повезани и са смањењем нивоа цАМП-а у ћелији (инхибицијом активности аденилат циклазе или повећањем активности фосфодиестеразе). Треба нагласити да цАМП није једини секундарни гласник познат до данас. Ову улогу могу играти и други циклични нуклеотиди, као што су циклични гванозин монофосфат (цГМП), јони калцијума, метаболити фосфатидилинозитола и могуће простагландини настали као резултат деловања хормона на фосфолипиде ћелијске мембране. У сваком случају, најважнији механизам деловања секундарних гласника је фосфорилација интрацелуларних протеина.

Постулира се још један механизам деловања липофилних хормона (стероидних и тироидних), чији рецептори нису локализовани на површини ћелије, већ унутар ћелија. Иако питање метода продирања ових хормона у ћелију тренутно остаје дискутабилно, класична шема се заснива на њиховом слободном продору као липофилних једињења. Међутим, једном када се нађу у ћелији, стероидни и тироидни хормони на различите начине доспевају до објекта свог деловања - ћелијског једра. Први интерагују са цитозолним протеинима (рецепторима), а резултујући комплекс - стероид-рецептор - се транслоцира у једро, где се реверзибилно везује за ДНК, делујући као активатор гена и мењајући процесе транскрипције. Као резултат тога, појављује се специфична иРНК, која напушта једро и изазива синтезу специфичних протеина и ензима на рибозомима (транслација). Тироидни хормони који улазе у ћелију понашају се другачије, директно се везујући за хроматин ћелијског једра, док цитозолно везивање не само да не промовише, већ чак и омета нуклеарну интеракцију ових хормона. Последњих година појавили су се подаци о фундаменталној сличности механизама ћелијског деловања стероидних и тироидних хормона и да описане разлике између њих могу бити повезане са грешкама у методологији истраживања.

Посебна пажња је такође посвећена могућој улози специфичног протеина који везује калцијум (калмодулин) у модулацији ћелијског метаболизма након излагања хормонима. Концентрација калцијумових јона у ћелији регулише многе ћелијске функције, укључујући метаболизам самих цикличних нуклеотида, покретљивост ћелије и њених појединачних органела, ендо- и егзоцитозу, аксонски ток и ослобађање неуротрансмитера. Присуство калмодулина у цитоплазми практично свих ћелија сугерише његову значајну улогу у регулацији многих ћелијских активности. Доступни подаци указују на то да калмодулин може деловати као рецептор за калцијумове јоне, односно да ови последњи стичу физиолошку активност тек након везивања за калмодулин (или сличне протеине).

Резистенција на хормон зависи од стања комплекса хормон-рецептор или од путева његовог пострецепторског деловања. Ћелијска резистенција на хормоне може бити узрокована променама у рецепторима ћелијске мембране или поремећајем везе са интрацелуларним протеинима. Ови поремећаји су узроковани формирањем абнормалних рецептора и ензима (обично конгенитална патологија). Стечена резистенција је повезана са развојем антитела на рецепторе. Могућа је селективна резистенција појединачних органа на хормоне штитне жлезде. Код селективне резистенције хипофизе, на пример, развијају се хипертиреоза и гушавост, које се понављају након хируршког лечења. Резистенцију на кортизон први пут су описали А.С.М. Вингерхедс и др. 1976. године. Упркос повећаном садржају кортизола у крви, пацијенти нису имали симптоме Иценко-Кушингове болести, примећена је хипертензија и хипокалемија.

Ретке наследне болести укључују случајеве псеудохипопаратиреоидизма, клинички манифестованих знацима инсуфицијенције паратироидних жлезда (тетанија, хипокалцемија, хиперфосфатемија) са повишеним или нормалним нивоом паратироидног хормона у крви.

Инсулинска резистенција је једна од важних карика у патогенези дијабетес мелитуса типа II. Овај процес се заснива на поремећају везивања инсулина за рецептор и преноса сигнала кроз мембрану у ћелију. Киназа инсулинског рецептора игра значајну улогу у томе.

Инсулинска резистенција се заснива на смањеном уносу глукозе у ткива и, последично, хипергликемији, што доводи до хиперинсулинемије. Повећани нивои инсулина повећавају унос глукозе у периферна ткива, смањују производњу глукозе у јетри, што може довести до нормалног нивоа глукозе у крви. Када се функција бета ћелија панкреаса смањи, толеранција на глукозу је поремећена и развија се дијабетес мелитус.

Како се испоставило последњих година, инсулинска резистенција у комбинацији са хиперлипидемијом, артеријском хипертензијом, представља важан фактор у патогенези не само дијабетес мелитуса, већ и многих других болести, као што су атеросклероза, хипертензија, гојазност. На ово је први указао Y. Reaven [Diabetes - 1988, 37-P. 1595-1607] и назвао је овај симптомски комплекс метаболичким синдромом „X“.

Сложени ендокрино-метаболички поремећаји у ткивима могу зависити од локалних процеса.

Ћелијски хормони и неуротрансмитери су у почетку деловали као ткивни фактори, супстанце које стимулишу раст ћелија, њихово кретање у простору, јачајући или успоравајући одређене биохемијске и физиолошке процесе у телу. Тек након формирања ендокриних жлезда настала је фина хормонска регулација. Многи сисарски хормони су такође ткивни фактори. Дакле, инсулин и глукагон делују локално као ткивни фактори на ћелије унутар острваца. Сходно томе, систем хормонске регулације под одређеним условима игра водећу улогу у животним процесима како би се одржала хомеостаза у телу на нормалном нивоу.

Године 1968, истакнути енглески патолог и хистохемичар Е. Пирс изнео је теорију о постојању у телу специјализованог, високо организованог неуроендокриног ћелијског система, чије је главно специфично својство способност његових саставних ћелија да производе биогене амине и полипептидне хормоне (АПУД систем). Ћелије укључене у АПУД систем називају се апудоцити. По природи функције, биолошки активне супстанце система могу се поделити у две групе: једињења која обављају строго дефинисане специфичне функције (инсулин, глукагон, АЦТХ, СТХ, мелатонин итд.) и једињења са различитим функцијама (серотонин, катехоламини итд.).

Ове супстанце се производе у скоро свим органима. Апудоцити делују као регулатори хомеостазе на нивоу ткива и контролишу метаболичке процесе. Сходно томе, у случају патологије (појава апудома у одређеним органима), развијају се симптоми ендокрине болести, који одговарају профилу излучених хормона. Дијагноза апудома представља значајне потешкоће и углавном се заснива на одређивању садржаја хормона у крви.

Мерење концентрације хормона у крви и урину је најважније средство за процену ендокриних функција. Тестови урина су у неким случајевима практичнији, али ниво хормона у крви тачније одражава брзину њиховог лучења. Постоје биолошке, хемијске и методе сатурације за одређивање хормона. Биолошке методе су обично радно интензивне и ниске специфичности. Исти недостаци су својствени многим хемијским методама. Најшире коришћене су методе сатурације засноване на потискивању обележеног хормона из специфичне везе са протеинима носачима, рецепторима или антителима природним хормоном садржаним у анализираном узорку. Међутим, таква одређивања одражавају само физичко-хемијска или антигена својства хормона, а не њихову биолошку активност, која се не поклапа увек. У неким случајевима, одређивања хормона се спроводе под специфичним оптерећењима, што нам омогућава да проценимо резервни капацитет одређене жлезде или интегритет механизама повратне спреге. Предуслов за проучавање хормона је познавање физиолошких ритмова његовог лучења. Важан принцип процене садржаја хормона је истовремено одређивање регулисаног параметра (на пример, инсулина и гликемије). У другим случајевима, ниво хормона се упоређује са садржајем његовог физиолошког регулатора (на пример, приликом одређивања тироксина и тиреостимулирајућег хормона - ТСХ). Ово олакшава диференцијалну дијагностику уско повезаних патолошких стања (примарни и секундарни хипотиреоидизам).

Савремене дијагностичке методе омогућавају не само идентификацију ендокрине болести, већ и утврђивање примарне везе у њеној патогенези, а самим тим и порекла формирања ендокрине патологије.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]