Патогенеза гликогеноза

Гликогеноза тип 0

Гликоген синтаза је кључни ензим у синтези гликогена. Код пацијената је концентрација гликогена у јетри смањена, што доводи до хипогликемије на гладно, кетонемије и умерене хиперлипидемије. Концентрација лактата на гладно није повећана. Након оптерећења храном, често се јавља обрнути метаболички профил са хипергликемијом и повишеним нивоом лактата.

Гликогеноза типа I

Глукоза-6-фосфатаза катализује завршну реакцију и глуконеогенезе и хидролизе гликогена и хидролизује глукозу-6-фосфат у глукозу и неоргански фосфат. Глукоза-6-фосфатаза је посебан ензим међу онима који учествују у метаболизму гликогена у јетри. Активни центар глукоза-6-фосфатазе налази се у лумену ендоплазматског ретикулума, што захтева транспорт свих супстрата и продуката реакције кроз мембрану. Стога, недостатак ензима или протеина носача супстрата доводи до сличних клиничких и биохемијских последица: хипогликемије чак и код најмањег гладовања због блокаде гликогенолизе и глуконеогенезе и до акумулације гликогена у јетри, бубрезима и цревној слузокожи, што доводи до дисфункције ових органа. Повећање нивоа лактата у крви повезано је са вишком глукоза-6-фосфата, који се не може метаболисати у глукозу и стога улази у гликолизу, чији су крајњи производи пируват и лактат. Овај процес је додатно стимулисан хормонима, јер глукоза не улази у крв. Други супстрати, као што су галактоза, фруктоза и глицерол, такође захтевају глукоза-6-фосфатазу за метаболизам у глукозу. У том смислу, унос сахарозе и лактозе такође доводи до повећања нивоа лактата у крви, само незнатно повећавајући ниво глукозе. Стимулација гликолизе доводи до повећања синтезе глицерола и ацетил-КоА - важних супстрата и кофактора за синтезу триглицерида у јетри. Лактат је конкурентни инхибитор бубрежне тубуларне секреције урата, па повећање његовог садржаја доводи до хиперурикемије и хипоурикозурије. Поред тога, као резултат смањења интрахепатичног фосфата и убрзане разградње аденинских нуклеотида, долази до хиперпродукције мокраћне киселине.

Гликогеноза типа II

Лизозомална αD-глукозидаза је укључена у хидролизу гликогена у мишићима и јетри; њен недостатак доводи до таложења нехидролизованог гликогена у лизозомима мишића - срчаних и скелетних, постепено нарушавајући метаболизам мишићних ћелија и доводећи до њихове смрти, што је праћено сликом прогресивне мишићне дистрофије.

Гликогеноза типа III

Амило-1,6-глукозидаза је укључена у метаболизам гликогена на тачкама гранања гликогенског „стабла“, трансформишући разгранату структуру у линеарну. Ензим је бифункционалан: с једне стране, преноси блок гликозилних остатака са једне спољашње гране на другу (олиго-1,4-»1,4-глукантрансферазна активност), а с друге стране, хидролизује α-1,6-глукозидну везу. Смањење активности ензима прати кршење процеса гликогенолизе, што доводи до акумулације молекула гликогена абнормалне структуре у ткивима (мишићима, јетри). Морфолошке студије јетре откривају, поред наслага гликогена, мање количине масти и фиброзу. Кршење процеса гликогенолизе прати хипогликемија и хиперкетонемија, на које су деца млађа од 1 године најосетљивија. Механизми формирања хипогликемије и хиперлипидемије су исти као код гликогенозе типа I. За разлику од гликогенозе типа I, код гликогенозе типа III концентрација лактата код многих пацијената је у границама нормале.

Гликогеноза типа IV

Амило-1,4:1,6-глукантрансфераза, или ензим за гранање, укључен је у метаболизам гликогена на тачкама гранања гликогенског „стабла“. Она повезује сегмент од најмање шест α-1,4-повезаних глукозидних остатака спољашњих ланаца гликогена са гликогенским „стаблом“ α-1,6-гликозидном везом. Мутација ензима ремети синтезу гликогена нормалне структуре - релативно растворљивих сферних молекула. Код недостатка ензима, релативно нерастворљив амилопектин се таложи у ћелијама јетре и мишића, што доводи до оштећења ћелија. Специфична активност ензима у јетри је већа него у мишићима, стога, код његовог недостатка, преовлађују симптоми оштећења ћелија јетре. Хипогликемија код овог облика гликогенозе је изузетно ретка и описана је само у терминалној фази болести код класичног облика јетре.

Гликогеноза типа V

Познате су три изоформе гликоген фосфорилазе - експресоване у срчаном/нервном ткиву, јетри и мишићном ткиву; кодиране су различитим генима. Гликогеноза типа V повезана је са недостатком мишићне изоформе ензима - миофосфорилазе. Недостатак овог ензима доводи до смањене синтезе АТП-а у мишићима због оштећене гликогенолизе.

Гликогеноза типа VII

ПФК је тетрамерни ензим којим управљају три гена. Ген ПФК-М је мапиран на хромозому 12 и кодира мишићну подјединицу; ген ПФК-Л је мапиран на хромозому 21 и кодира подјединицу јетре; а ген ПФК-П на хромозому 10 кодира подјединицу црвених крвних зрнаца. У људским мишићима, експресује се само М подјединица, а изоформа ПФК је хомотетрамер (М4), док се у еритроцитима, који садрже и М и Л подјединице, налази пет изоформи: два хомотетрамера (М4 и Л4) и три хибридне изоформе (М1Л3; М2Л2; М3Л1). Код пацијената са класичним недостатком ПФК, мутације у ПФК-М доводе до глобалног смањења активности ензима у мишићима и делимичног смањења активности у црвеним крвним зрнцима.

Гликогеноза типа IX

Разградња гликогена се контролише у мишићном ткиву и јетри каскадом биохемијских реакција које доводе до активације фосфорилазе. Ова каскада укључује ензиме аденилат циклазу и фосфорилаза киназу (РНК). РНК је декахексамерни протеин који се састоји од подјединица а, бета, гама, сигма; алфа и бета подјединице су регулаторне, гама подјединице су каталитичке, сигма подјединице (калмодулин) су одговорне за осетљивост ензима на јоне калцијума. Процесе гликогенолизе у јетри регулише глукагон, а у мишићима - адреналин. Они активирају мембрански везану аденилат циклазу, која претвара АТП у цАМП и интерагује са регулаторном подјединицом цАМП-зависне протеин киназе, што доводи до фосфорилације фосфорилаза киназе. Активирана фосфорилаза киназа затим претвара гликоген фосфорилазу у њену активну конформацију. Управо је овај процес погођен код гликогенозе типа IX.