Паркинсонова болест - лечење

Паркинсонова болест се може лечити надокнађивањем или компензацијом недостатка допамина у мозгу. У раним фазама, уз редовну употребу агониста допаминских рецептора или прекурсора допамина леводопе (L-DOPA), могуће је готово потпуно елиминисање симптома.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Симптоматско лечење Паркинсонове болести

Тренутно се за лечење Паркинсонове болести користе и стандардни препарати леводопе и препарати са продуженим ослобађањем, који се разликују по брзини растварања у желуцу. Отварање пилоричне валвуле отвара пут леку да уђе у танко црево, где се апсорбује. Апсорпција леводопе у крв обезбеђена је посебним транспортним системом за неутралне и ароматичне аминокиселине. У том смислу, храна богата протеинима може ометати апсорпцију леводопе из црева. Леводопа такође превазилази крвно-мождану баријеру уз помоћ посебног транспортног система. Дакле, неутралне аминокиселине не само у танком цреву, већ и у крви успоравају акумулацију леводопе у мозгу.

У раним фазама Паркинсонове болести, терапијски одговор на леводопу мало зависи од брзине испоруке леводопе у мозак, пошто се допамин формиран из претходно примењене леводопе акумулира у преосталим допаминергичким завршецима и ослобађа се по потреби. У каснијој фази, пацијенти развијају флуктуације, при чему се стање пацијената побољшава на почетку дозе, а симптоми се поново повећавају до краја њеног дејства (феномен „исцрпљености на крају дозе“). Промена ефекта леводопе у каснијој фази је очигледно повезана са прогресивним губитком пресинаптичких допаминергичких завршетака. У раној фази Паркинсонове болести, преостали допаминергички завршеци су вероватно довољни да акумулирају потребну количину допамина и ослободе је у складу са потребама неурона. Како болест напредује, допаминергичких завршетака постаје премало и они нису у стању да обезбеде акумулацију допамина. Стога, клинички ефекат одражава само непосредно дејство леводопе. Феномен „престанка дејства на крају дозе“ карактерише се смањењем трајања ефекта једне дозе, услед чега ефекат претходне дозе не траје до почетка следеће дозе. Временом, прелази из релативно повољног стања у стање непокретности постају све наглији и изненаднији (феномен „укључи-искључи“). Како болест напредује, синаптички ниво допамина све више зависи од тренутног нивоа леводопе у мозгу, а самим тим и од флуктуација нивоа леводопе и аминокиселина у крви. Дакле, погоршање стања („искључено“) се јавља на позадини недовољне концентрације лека у крви, а побољшање („укључено“) - на позадини адекватног или прекомерног нивоа лека у крви. Као резултат тога, флуктуације постају све израженије. Развој дискинезија указује на релативно предозирање леводопом, што може настати због чињенице да мали број преживелих завршетака не може да се носи са задатком уклањања вишка допамина из синаптичке пукотине. Повећање осетљивости постсинаптичких рецептора на допамин и промена функционалног стања постсинаптичких стријаталних неурона такође могу играти одређену улогу.

Лечење леводопом повећава биодоступност допамина у мозгу. Пошто се допамин метаболише помоћу МАО, ово може бити праћено повећаним стварањем слободних радикала. Неки сугеришу да слободни радикали могу убрзати прогресију болести, али не постоје клинички докази за овај феномен. Неки стручњаци сматрају да тренутак прописивања леводопе треба одложити што је дуже могуће како би се минимизирао могући штетни ефекат слободних радикала. Док други препоручују, напротив, давање леводопе што је пре могуће како би се смањили инвалидитет и морталитет. Тренутно се спроводе проспективне контролисане студије како би се решио овај проблем.

Допамински D1 и D2 рецептори играју кључну улогу у Паркинсоновој болести. Постизање оптималног антипаркинсонског ефекта очигледно захтева истовремену стимулацију обе врсте рецептора. Међутим, већина тренутно коришћених агониста допаминских рецептора - бромокриптин, перголид, ропинирол, прамипексол - делују првенствено на D1 рецепторе. Иако сви ови лекови могу бити ефикасни као монотерапија код ране Паркинсонове болести, неки подаци указују на то да је за постизање максималног ефекта неопходна и извесна стимулација D1 рецептора.

Иако агонисти допаминских Д рецептора погоршавају дискинезије које су се већ развиле под утицајем леводопе, нису пријављене дискинезије или феномен „он-оф“ код пацијената који примају само агонист допаминских рецептора. Да ли је стимулација Д1 рецептора неопходна за развој дискинезија остаје нејасно. Могуће је да код пацијената који толеришу монотерапију агонистом Д2 рецептора, болест једноставно још није достигла фазу у којој се развијају дискинезије. Истовремено, проспективне контролисане студије спроведене последњих година показале су да је започињањем лечења агонистом допаминских рецептора, а затим додавањем лека леводопе ако је потребно, могуће одложити развој флуктуација и дискинезија.

Ретко, пацијенти губе одговор на леводопу. Механизам развоја резистенције на леводопу остаје нејасан, јер се леводопа може претворити у допамин изван допаминергичких завршетака. Чешће је лечење ограничено озбиљним нежељеним ефектима леводопе.

Лекови који појачавају ослобађање допамина, блокирају његово поновно преузимање или блокирају његов метаболизам такође могу бити корисни код Паркинсонове болести. У неким случајевима се користе чак и амфетамини. Трициклични антидепресиви су корисни као адјувантна терапија. Инхибитори моноамин оксидазе Б и катехол-О-метилтрансферазе се користе за појачавање или продужавање дејства леводопе, посебно код пацијената у касној фази са флуктуацијама.

Циљање других (недопаминергичких) неуротрансмитерских система такође може бити ефикасно код Паркинсонове болести. Дуги низ година, антагонисти мускаринских холинергичких рецептора били су главни ослонац лечења паркинсонизма, а лекови попут тритексифенидила и бензотропина били су најчешће коришћени антипаркинсонски агенси. Употреба ових лекова је обично ограничена њиховим нежељеним ефектима (конфузија, сува уста, задржавање урина), који су посебно чести код старијих особа.

Појачање ГАБАергичке трансмисије бензодиазепинима може бити корисно код пацијената који доживљавају нападе панике повезане са „исцрпљивањем дејства на крају дозе“ или „искључивањем“. Други приступ који се тренутно развија су антагонисти глутаматних рецептора. Пошто је глутамат неуротрансмитер у кортикостријаталним, кортикосубталамичким и субталамофугалним путевима, антагонисти глутаматних рецептора могу смањити неке симптоме паркинсонизма смањењем хиперактивности у овим круговима. Међу тренутно коришћеним лековима, амантадин има способност да блокира NMDA рецепторе. Иако је његова ефикасност ограничена када се користи у почетној фази, недавне студије су показале да може смањити тежину дискинезија код пацијената са Паркинсоновом болешћу у касној фази.

Превентивни третман Паркинсонове болести

Превентивна (неуропротективна) терапија има за циљ да заустави или успори даљи губитак допаминергичких неурона и њихових завршетака код пацијената са клинички евидентном Паркинсоновом болешћу или њеном преклиничком фазом. Експериментално је развијено неколико клиничких приступа. Један је укључивао блокирање МАО, јер се претпостављало да је овај ензим способан да претвара егзогена једињења у токсичне метаболите. Други приступ је имао за циљ смањење садржаја слободних радикала у мозгу, а трећи ограничавање потенцијалне ексцитотоксичности изазване глутаматом блокирањем НМДА рецептора. Испитивања селегилина, селективног МАО инхибитора типа Б, и алфа-токоферола, антиоксиданса који неутралише слободне радикале, нису потврдила њихову способност да успоре прогресију болести. Други антиоксидативни лекови се тренутно тестирају, јер витамин Е не продире довољно добро у мозак.

Успоравање губитка допаминергичких терминала превентивном терапијом омогућиће значајно продужење времена током којег пацијент добро реагује на симптоматску терапију. Последњих година, методе функционалног неуроимаџинга (ПЕТ, СПЕКТ) су показале да је стопа губитка допаминергичких терминалних маркера у стријатуму нижа код агониста допаминских рецептора (нпр. ропинирола или прамипексола) него код леводопе, али су потребне додатне студије како би се потврдио овај налаз и утврдио његов клинички значај.