Уобичајена варијабилна имунодефицијенција: симптоми, дијагноза, лечење

Заједничка варијабилна имунодефицијенција (ЗВД) је хетерогена група болести које карактерише дефект у синтези антитела. Преваленција ЗВД варира од 1:25.000 до 1:200.000, са једнаким односом полова.

Патогенеза уобичајене варијабилне имунодефицијенције

Молекуларни дефект већине пацијената је непознат, а ова група вероватно комбинује неколико ентитета. Већина случајева CVID-а је спорадична, али су примећене фамилијарне варијанте, као и случајеви уобичајене варијабилне имунодефицијенције и селективног IgA дефицита у истој породици, што сугерише да ове две болести могу бити алелне варијанте једне генске мутације.

Бројни покушаји проналажења генетске основе уобичајене варијабилне имунодефицијенције довели су до идентификације првог дефекта у овој групи, мутације у гену индуцибилног костимулаторног молекула (ICOS) који се налази на дугом краку хромозома 2. ICOS експресују активирани Т лимфоцити, а његова интеракција са његовим лигандом на Б лимфоцитима је неопходна за касну диференцијацију Б-ћелија и формирање меморијских Б ћелија. До данас је описано девет пацијената са овом мутацијом.

Недавно је код 17 пацијената са CVID (од 181 прегледаних) пронађена мутација у гену TNFRSF13B који кодира трансмембрански активатор и модулатор калцијума (TACI). TACI експресују B лимфоцити и важан је за њихову интеракцију са макрофагима и дендритичним ћелијама.

Тренутно, стручњаци СЗО класификују уобичајену варијабилну имунодефицијенцију као групу имунодефицијенција са претежним поремећајем производње антитела, међутим, откривено је много података који указују на оштећење Т-лимфоцита. Дакле, смањење производње имуноглобулина вероватно је повезано са поремећајем Т-ћелијске регулације њихове синтезе, односно, ЦВИД је у већој мери комбинована имунодефицијенција,

Промене у лабораторији

По правилу, код уобичајене варијабилне имунодефицијенције, концентрације три главне класе имуноглобулина су смањене; могуће је смањење само две, на пример, IgA и IgG или чак једног IgG. Сви пацијенти имају кршење формирања специфичних антитела,

Број Б-лимфоцита код већине пацијената није промењен, али често имају незрели фенотип са ограниченим хипермутацијама, као и смањење броја меморијских Б ћелија.

Многи пацијенти имају Т-лимфопенију, абнормални однос CD4/CD8 (због смањења CD4+ и повећања CD8+) и ограничен репертоар Т-лимфоцита. Пролиферација лимфоцита и производња IL-2 под утицајем неспецифичних и, посебно, специфичних митогена су значајно ослабљене код пацијената са CVID. Постоје докази о смањењу експресије CD40 лиганда од стране активираних Т ћелија и дефектима у преносу сигнала преко костимулаторних молекула CD40-CD40L и CD28-B7, што узрокује оштећену диференцијацију Б-ћелија код неких пацијената са уобичајеном варијабилном имунодефицијенцијом.

Значајну улогу у развоју каскаде ћелијских поремећаја код уобичајене варијабилне имунодефицијенције игра дефект у макрофагној вези, у облику повећања броја моноцита који садрже интрацелуларни IL-12, што је повезано са повећањем броја IFN-γ-позитивних Т ћелија. Ова неравнотежа помера имуни одговор на Th1 тип и такође објашњава немогућност Т ћелија код уобичајене варијабилне имунодефицијенције да формирају антиген-специфичне меморијске ћелије и склоност пацијената ка развоју хроничне упале и грануломатозних компликација.

Поред тога, постоје докази о оштећеном сазревању и диференцијацији дендритичних ћелија, што резултира оштећеном презентацијом антигена неопходном за ефикасно функционисање Т лимфоцита.

Симптоми уобичајене варијабилне имунодефицијенције

Први симптоми уобичајене варијабилне имунодефицијенције могу се појавити у било ком узрасту, обично се уобичајена варијабилна имунодефицијенција дијагностикује у доби од 20-40 година. Код деце, уобичајена варијабилна имунодефицијенција често дебитује у адолесценцији, али није искључена појава првих симптома у раном узрасту, као што је случај са агамаглобулинемијом.

Спектар клиничких манифестација на основу којих се може посумњати на уобичајену варијабилну имунодефицијенцију је веома широк: код неких пацијената прве клиничке манифестације су поновљене пнеумоније, код других - тромбоцитопенична пурпура, аутоимуна хемолитичка анемија или колитис.

Инфективне компликације уобичајене варијабилне имунодефицијенције углавном су представљене бактеријским лезијама респираторног и гастроинтестиналног тракта, гнојним менингитисом и ђардијазом. Пнеумонија је једна од најчешћих манифестација уобичајене варијабилне имунодефицијенције. Често су праћене формирањем бронхиектазије или склоношћу ка хроничности. Поред баналних бактеријских инфекција, могу се развити и опортунистичке инфекције попут пнеумоцистне пнеумоније.

Пацијенти са ЦВИД-ом су склони развоју гнојног артритиса изазваног микоплазмама и уреаплазмама. Септични артритис се често развија код пацијената са ЦВИД-ом који већ пате од реуматоидног артритиса. Описан је случај септичког артритиса на позадини генерализоване инфекције Penirittium marneffe, чије се лечење комбинацијом антифунгалне и супституционе терапије показало ефикасним.

Вирусни хепатитис (посебно хепатитис Ц) је тежак (понекад фаталан) код опште варијабилне имунодефицијенције, са израженим клиничким и лабораторијским абнормалностима, и брзо доводи до компликација у облику хроничног активног хепатитиса и може се рекурентно јавити чак и након трансплантације јетре. Код ЦВИД-а, инфекција херпес симплексом је честа и може бити тешка.

Пацијенти са ЦВИД-ом, као и са другим облицима хуморалних дефеката, веома су осетљиви на ентеровирусе. Ентеровирусни енцефаломијелитис је изузетно тежак и представља озбиљну претњу по живот; могуће су ентеровирусне полиомијелитис и болести сличне дерматомиозитису, лезије коже и слузокоже.

И други вируси могу изазвати озбиљне болести. На пример, парвовирус Б19 може изазвати еритроидну аплазију.

Поред инфективних плућних лезија, код пацијената са ЦВИД-ом су описани и неказеозни грануломи, који имају много заједничког са саркоидозом. Асептични неказеозни и казеозни грануломи могу се јавити у плућима, кожи, јетри и слезини. Узрок грануломатозне упале која се јавља у различитим органима пацијената са уобичајеном варијабилном имунодефицијенцијом је вероватно кршење Т-ћелијске регулације активације макрофага.

Аутоимуне манифестације су тешке и могу одредити прогнозу. Понекад су аутоимуни поремећаји прве клиничке манифестације ЦВИД-а: артритис, неспецифични улцерозни колитис и Кронова болест, склерозирајући холангитис, малапсорпција и ентеропатија, системски еритематозни лупус, нефритис, миозитис, аутоимуна болест плућа у облику лимфоидног интерстицијалног пнеумонитиса, неутропенија, тромбоцитопенична пурпура, хемолитичка анемија, пернициозна анемија, тотална алопеција, ретинални васкулитис. Један пацијент може развити неколико аутоимуних синдрома одједном, на пример: артритис, алопецију и цитопенију или системски еритематозни лупус, а касније - ентеропатију и нефритис.

Гастроентеролошка патологија заузима значајно место међу симптомима уобичајене варијабилне имунодефицијенције. У 25% случајева уобичајене варијабилне имунодефицијенције, гастроентеролошки поремећаји се откривају у облику улцерозног колитиса, проктитиса и Кронове болести, нодуларне лимфоидне хиперплазије црева, малапсорпције, ђардијазе, ентеропатије са губитком протеина, спру-лике синдрома, кампилобактериозе и других ређих синдрома. Уз инфективне, аутоимуни механизми развоја гастроентеролошких лезија свакако играју значајну улогу.

Пацијенти са ЦВИД-ом имају значајно повећану учесталост малигних неоплазми, саркоидних гранулома и немалигних лимфопролиферација. Код опште варијабилне имунодефицијенције, често се открива не само увећање периферних већ и интраторакалних лимфних чворова. Приликом анализе учесталости малигних неоплазми, различити тумори су откривени у 15% случајева. Доказана је повећана учесталост не-Хоџкинових лимфома и желудачних аденокарцинома; срећу се и Хоџкинови лимфоми, рак црева, рак дојке, рак простате и рак јајника.

Дијагноза уобичајене варијабилне имунодефицијенције

Пошто потврдне молекуларно-генетске студије нису доступне у већини случајева уобичајене варијабилне имунодефицијенције, посебно је важно искључити друге узроке хипогамаглобулинемије.

На основу критеријума Европског друштва за проучавање имунодефицијенција (ESID), дијагноза уобичајене варијабилне имунодефицијенције је веома вероватна са значајним смањењем (више од 2 стандардне девијације од медијане) два или три главна изотипа имуноглобулина (IgA, IgG, IgM) код особа оба пола у комбинацији са једном од следећих карактеристика:

• појава имунодефицијенције у доби од преко 2 године;
• одсуство изохемаглутинина и/или слаб одговор на вакцине;
• Морају се искључити други добро познати узроци агамаглобулинемије.

Лечење уобичајене варијабилне имунодефицијенције

Као и код других хуморалних дефеката, основа лечења уобичајене варијабилне имунодефицијенције је терапија замене имуноглобулинима. Међутим, у већини случајева, она не спречава све инфективне проблеме и стога је многим пацијентима потребна профилактичка антибактеријска терапија. Кортикостероиди се користе у лечењу грануломатозне болести. У лечењу аутоимуне и туморске патологије користе се протоколи одговарајући болести. Трансплантација хематопоетских матичних ћелија код уобичајене варијабилне имунодефицијенције се не врши.

Прогноза

Приликом спровођења супституционе и антибактеријске терапије, просечна старост смрти код пацијената са уобичајеним варијабилним имунодефицијенцијом, према једној студији, је 42 године. Главни узроци смрти су тумори и хроничне болести плућа.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]