Офталмолошки херпес

Херпес симплекс вирус тип 1 (HSV-1) и варичела-зостер вирус (VZV) остају најчешћи вирусни патогени који изазивају разне очне поремећаје. Традиционално се сматра да офталмолошки херпес изазива HSV-1.

Ипак, бројни истраживачи наводе податке о значајном проценту случајева детекције ХСВ-2 у очним лезијама, који чешће узрокује генитални херпес. Питање могуће улогеХСВ типа 6 у патогенези тешког херпетичног кератитиса остаје дискутабилно.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Епидемиологија офталмохерпеса

Нажалост, офталмолошки херпес не подлеже обавезној регистрацији у Украјини, тако да се о ширењу ове очне инфекције може проценити само приближно, на основу сличних статистичких података страних аутора.

У структури офталмолошког херпеса, претежно је захваћена рожњача ока (кератитис). Херпетички кератитис (ХК) чини 20-57% свих инфламаторних болести рожњаче код одраслих и 70-80% свих инфламаторних болести рожњаче код деце. Студије спроведене у периоду 1985-1987. у Очној клиници у Бристолу (Енглеска) показале су да је годишње регистровано 120 случајева примарног херпетичног кератитиса за популацију од 863.000, што одговара стопи инциденције примарног херпетичног кератитиса од приближно 1:8000. Ови прорачуни су у складу са подацима које су раније објавили различити аутори.

Рекурентни рожњачни херпес се јавља у 25% случајева након првог напада ока и у 75% након поновљених напада. Фактори за развој болести су реактивација перзистентног вируса или реинфекција егзогеним херпес вирусом. Рекурентни рожњачни херпес је болест која је постала један од водећих узрока инвалидитета замућења рожњаче и слепила на рожњачу у земљама са умереном климом.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Патогенеза офталмохерпеса

Патогенеза офталмолошког херпеса одређена је својствима вируса и специфичним имуним реакцијама макроорганизма које се јављају као одговор на увођење ХСВ-а. Вирус утиче на очна ткива када превазиђе локалне одбрамбене механизме, који укључују производњу секреторних антитела (С-ИгА) ћелијама субепителног лимфоидног ткива, локалну производњу интерферона и сензибилизоване лимфоците.

Улазећи у ткиво ока егзогено (кроз епител), неурогено или хематогено, HSV почиње активно да се размножава у ћелијама епитела рожњаче, које, услед цитопатских и дистрофичних процеса, подлежу некрози и љуштењу. Код површинског кератитиса (углавном је захваћен епител рожњаче), у овој фази престаје даља репродукција вируса у рожњачи, дефект ткива рожњаче се епителизује, а вирус прелази у перзистентно стање. У перзистентном стању, вирус се може наћи не само у тригеминалном ганглију, већ и у самој рожњачи.

Перзистентни вирус може се активирати под било којим неповољним условима. Најчешћи узроци су стрес, трудноћа, траума, инсолација, инфекција, хипотермија. У изолованим публикацијама страних аутора примећено је одсуство зависности учесталости рецидива ХС од старости, пола, сезонскости, кожних манифестација херпесне инфекције. Последњих година у литератури су почели да се појављују подаци о појави рецидива офталмолошког херпеса након излагања ласеру и на позадини лечења простагландинима (латанопрост). Дати су подаци о рецидиву офталмолошког херпеса током лечења имуносупресивима - циклофосфамидом и дексаметазоном. Улога латанопроста као фактора који изазива развој егзацербација ХС потврђена је експерименталним радом на зечевима.

Патогенеза дубоких (са дубоким захватањем строме рожњаче) облика ГЦ је двосмислена. С једне стране, HSV има директно штетно дејство на ћелије, узрокујући њихову смрт са накнадним развојем инфламаторних реакција. С друге стране, бројни аутори указују на способност HSV-а да антигенски мимикрира са појавом унакрсних антигена одговорних за покретање аутоимуних реакција у рожњачи.

Клинички облици и симптоми офталмолошког херпеса

Најкомплетнија класификација, која обухвата и патогенетске и клиничке варијанте офталмолошког херпеса, јесте класификација професора АА Каспарова (1989). Она узима у обзир патогенетске (примарне и рекурентне) и клиничко-анатомске (лезије предњег и задњег дела ока) облике офталмолошког херпеса.

Примарни офталмолошки херпес као независни облик је прилично редак (према различитим ауторима - не више од 10% свих случајева херпетичних лезија ока). Већина (преко 90%) је рекурентни (секундарни) офталмолошки херпес, при чему се најчешће примећују лезије једног ока.

Лезије предњег сегмента ока деле се на површинске облике - блефарокоњунктивитис, коњунктивитис, везикуларни, дендритични, географски и маргинални кератитис, рекурентну ерозију рожњаче, еписклеритис и дубоке облике:

Задње очне лезије укључују неонатални ретинохороидитис, хориоретинитис, увеитис, оптички неуритис, периваскулитис, синдром акутне ретиналне некрозе, централну серозну ретинопатију и предњу исхемијску ретинопатију.

Међу површинским облицима оштећења предњег сегмента ока (површински кератитис), дендритични кератитис је најчешћи. У епителу рожњаче формирају се групе малих везикуларних дефеката, које теже отварању и формирању еродираног подручја. Како болест напредује, они се спајају, формирајући такозвани дендритични дефект са подигнутим и едематозним ивицама, који је јасно видљив када се прегледа прорезном лампом. У половини случајева, дендритична улцерација је локализована у оптичком центру рожњаче. Клинички, дендритични кератитис је праћен лакримацијом, блефароспазмом, фотофобијом, перикорнеалном ињекцијом и неуралгичним болом. Често се примећује смањена осетљивост рожњаче. Дендритички кератитис се генерално сматра патогномоничним обликом ГИ ока, а такав карактеристичан облик улкуса узрокован је ширењем вируса дуж дихотомно гранастих површинских живаца рожњаче.

Географски кератитис се обично развија из дендритичног кератитиса услед прогресије или неправилног лечења кортикостероидима. Маргинални кератитис карактеришу перилимбални инфилтрати који се могу спајати.

Етиолошка улога ХСВ-а у развоју рекурентне ерозије рожњаче је двосмислена, јер разлози за његово постојање могу бити, поред вирусне инфекције, претходна траума ока, дистрофија рожњаче и ендокрини поремећаји.

Дубоки (са дубоким захватањем строме рожњаче) облици у већини случајева су комбиновани са упалом предњег васкуларног тракта, тј. у суштини су кератоиридоциклитис. Херпетички кератоиридоциклитис се обично дели на две варијанте у зависности од природе лезије рожњаче - са улцерацијом (метахерпетички) и без ње (варијанте - фокални, дискоидни, булозни, интерстицијални). Херпетички кератоиридоциклитис карактеришу заједничке клиничке карактеристике: хронични ток, присуство иридоциклитиса са серозним или серозно-фибринозним изливом и великим преципитатима на задњој површини рожњаче, едем ириса, офталмолошка хипертензија.

Утврђивање херпесвирусне етиологије лезије задњег дела ока је прилично двосмислено, јер се у неким случајевима (предња исхемијска неуропатија, централна серозна ретинопатија) клиничка слика мало разликује од слике ове болести друге генезе. Лекара могу навести на размишљање о вирусу херпес симплекса као узроку офталмопатологије задњег дела ока: младост пацијента, присуство претходне акутне респираторне вирусне инфекције у анамнези, рекурентни херпес коже лица.

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Дијагноза офталмолошког херпеса

Карактеристична клиничка слика офталмолошког херпеса (у 70% случајева се манифестује као кератитис), рекурентни карактер тока, херпесна инфекција у анамнези, позитивна динамика на позадини употребе специфичних антивирусних средстава - све то у већини случајева омогућава постављање тачне дијагнозе. У сумњивим случајевима, са атипичним испољавањем офталмолошког херпеса, посебно са тешким током, неопходно је проверити етиологију херпесвируса како би се благовремено прописао етиотропни третман. Упркос многим методама предложеним током протеклих педесет година за детекцију и самог вируса и специфичних антитела, метода флуоресцентних антитела (МФА) коју је модификовао А.А. Каспаров доказала се у широкој клиничкој пракси. Суштина методе заснива се на детекцији вирусних честица у ћелијама коњунктиве оболелог ока помоћу серума који садржи обележена антитела. Да би се искључило уобичајено носилаштво вируса, реакција се спроводи у неколико разблажења серума одједном (стандардно, 10-струко, 100-струко и 1000-струко). Повећање луминесценције за 10-100 пута у поређењу са луминесценцијом у стандардном разблажењу повезано је са правом херпетичном лезијом ока. Истовремено, као и свака лабораторијска дијагностичка метода, резултат МФА зависи од облика кератитиса, периода болести, претходног лечења итд.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Лечење офталмолошког херпеса

Данас су главни правци лечења и превенције офталмолошког херпеса хемотерапија, имунотерапија или комбинација ових метода, као и микрохируршке методе лечења (микродијатермокоагулација, разне врсте кератопластике, локална аутоекспресна цитокинска терапија). Ера хемотерапије вирусних очних болести започела је 1962. године од стране Н. Е. Каипапа, који је научно поткрепио и успешно користио 5-јод-2-деоксиуридин (ИДУ) у клиници за лечење пацијената са херпетичним кератитисом.

ИДУ - 5-јодо-2-деоксиуридин (керецид, идуколал, стоксил, дендрил, герплекс, офтан-ИДУ) - је веома ефикасан у лечењу површинског ГЦ, али је неефикасан код дубоких облика херпетичног кератитиса и изолованог иридоциклитиса. Скрининг једињења ове групе који је уследио након открића ИДУ омогућио је стварање низа сада широко познатих лекова, као што су ацикловир, ТФТ (трифлуротимидин), видарабин, ганцикловир, валацикловир (валтрекс), фамцикловир, фоскарнет, бривудин и соривудин.

Трифлуоротимидин (ТФТ, вироптик, тригерпин) је сличан по структури и механизму деловања (аналог тимидина) ИДУ, али за разлику од њега је мање токсичан и растворљивији. ТФТ се користи као инстилације 1% раствора у коњунктивалну кесу свака 2 сата (до 8-10 пута дневно), а примењује се и 2% маст (5-6 пута дневно). ТФТ је ефикаснији од ИДУ код површинских облика, као и у спречавању компликација изазваних употребом кортикостероида.

Аденин-арабинозид-9-ß-D-арабинофураносал-аденин (видарабин, Ара-А) се користи за херпетични кератитис у облику 3% масти 5 пута дневно, терапијска ефикасност је једнака или нешто већа, а токсичност је нижа него код ИДУ. Видарабин је ефикасан за сојеве ХСВ резистентне на ИДУ.

Лекови са антивирусним дејством, теброфен, флоренал и риодоксол, синтетизовани почетком 1970-их, користе се првенствено за површинске облике ГЦ у облику масти и капи.

Најзначајнији напредак у лечењу офталмолошког херпеса постигнут је након појаве у арсеналу антивирусних средстава ацикловира - високо активног лека са јединственим механизмом селективног деловања на ХСВ. Током протеклих десет година, ацикловир се сматра стандардним антихерпетичким леком. Постоје три дозна облика ацикловира: 3% маст на бази парафина (Зовиракс, Виролекс); таблете од 200 мг; лиофилизована натријумова со ацикловира за интравенозну примену у бочицама од 250 мг. Маст се обично прописује 5 пута дневно у интервалима од 4 сата. Уобичајена доза за оралну употребу је 5 таблета дневно током 5-10 дана. Ацикловири друге генерације - Валтрекс и Фамцикловир одликују се високом биодоступношћу (70-80%) када се узимају орално, што омогућава смањење учесталости примене са 5 на 1-2 пута дневно.

Лекови новог правца лечења су интерферони (људски леукоцитни и рекомбинантни) и њихови индуктори. У офталмологији се користе леукоцитни интерферон (а) са активношћу од 200 U/ml и интерлок, чија једна ампула садржи 10.000 IU интерферона у 0,1 ml фосфатног пуфера. Оба лека су одобрена за употребу само у облику инстилација. Реаферон (рекомбинантни а2-интерферон) се користи локално у облику капи за очи и периокуларних ињекција за површински и дубоки кератитис.

Полудан (високомолекуларни индуктор интерфероногенезе) се користи у облику инстилација, периокуларних ињекција; могуће га је увести и локалном електрофорезом и фонофорезом, као и директно у предњу комору ока. Полудан стимулише стварање α-IFN, у мањој мери α- и γ-интерферона. Широки антивирусни спектар дејства Полудана (херпес вируси, аденовируси, итд.) такође је последица његове имуномодулаторне активности. Поред стварања интерферона, увођење Полудана доводи до значајног повећања активности природних убица, чији је ниво у почетку смањен код пацијената са офталмолошким херпесом. Уз честу поновљену примену лека, ниво стварања интерферона у крвном серуму је до 110 U/ml. Постоје извештаји о стварању супозиторија са Полуданом за лечење пацијената са гениталним и офталмолошким херпесом. Интерфероногени ефекат Полудана је појачан у супозиторијама додатком хијалуронске киселине и антиоксиданата.

У лечењу пацијената са дендритичним кератитисом, Полудан и Ацикловир (3% маст) имају једнак потенцијал. Рана примена лека у облику субкоњунктивалних ињекција у комбинацији са инстилацијама (4 пута дневно) доводи до излечења 60% пацијената са најтежим дубоким облицима херпетичних лезија рожњаче. Међу осталим интерфероногенима, најшире коришћен је липополисахарид бактеријског порекла - пирогенал. У литератури су приказани подаци о високој ефикасности пара-аминобензоеве киселине (ПАБА) - актипола код пацијената са различитим облицима офталмолошког херпеса са периокуларном применом и инстилацијама.

Широко прописан у терапији херпесне инфекције уопште, не мање ефикасан од Полудана, нискомолекуларни индуктор интерфероногенезе циклоферон се успешно користи за офталмолошки херпес према следећој шеми: 250 мг једном дневно сваког другог дана током 7-10 дана. Циклоферон нормализује нивое серумског интерферона у сузној течности и крвном серуму. У другој студији, 18 пацијената са офталмолошким херпесом је посматрано од стране офталмолога, који су примали комплексну терапију циклофероном, 25 пацијената је примало традиционалну (ТТ) терапију. Резултати лечења пацијената са офталмолошким херпесом Полуданом су представљени ради поређења. Циклоферон је коришћен према ауторовој шеми: лек је примењиван у дози од 250 мг једном дневно, сваког другог дана, интравенозно, током 7-10 дана у зависности од тежине инфламаторног процеса. Курсна доза је била од 1250 до 2500 мг. Такође, увођење ЦФ је спроведено електрофорезом ендоназално са позитивног пола, сваког другог дана током 10 дана.

Лечење очног херпеса помоћу ЦФ имало је позитиван ефекат код 94,4% пацијената. Оштрина вида се повећала у групи пацијената који су примали ЦФ у 91,6% случајева, а у контролној групи пацијената - код 3 особе (12%). Дакле, ЦФ је прилично ефикасан код херпетичних лезија ока (67,0-94,4% - површински облици и стромалне лезије рожњаче).

Тималин, сложени полипептид изолован из телећег тимуса, добро се показао у лечењу спорих облика офталмолошког херпеса. Има интерфероногена својства, повећава титар интерферона у сузној течности на 20-40 У/мл, примењен периокуларно.

Данас је укупан број имунокоректора који се користе у комплексној терапији офталмолошког херпеса премашио двадесетак. Левамизол је замењен снажним тактивином у ињекцијама, касније афинолеукином у ињекцијама и таблетама амиксина и ликопида. Амиксин (низкомолекуларни индуктор интерфероногенезе) скраћује време лечења, убрзава зарастање рожњаче и има антивирусни ефекат. Амиксин се прописује према следећој шеми: прва два дана, 250 мг (2 таблете), затим 1 таблета сваког другог дана.

Један од веома перспективних праваца је метода локалне аутоекспресне цитокинске терапије (LAECT), коју је предложио АА Каспаров.

У литератури се још увек расправља о значају пенетративне кератопластике у лечењу рекурентног офталмолошког херпеса. С једне стране, кератопластика пружа одређени антирецидивни ефекат због елиминације активног жаришта вирусне упале у рожњачи, али не штити у потпуности пацијента од накнадних рецидива. С друге стране, у постоперативном периоду, неопходна је дуготрајна употреба имуносупресива циклофосфамида и дексаметазона како би се спречило одбацивање трансплантата, што може изазвати развој рецидива ГЦ.

Превенција офталмохерпеса

Важан аспект лечења пацијената са офталмолошким херпесом је превенција рецидива. Према различитим ауторима, ниједна од тренутно постојећих метода лечења акутног периода офталмолошког херпеса (медикаментозних и микрохируршких) нема значајан утицај на учесталост рецидива. А. К. Шубладзе, Т. М. Мајевскаја су 1966. године створили антихерпетичну вакцину (ПХВ) на основу најчешћих имуногених сојева ХСВ изолованих у нашој земљи. По први пут за превенцију рецидива офталмолошког херпеса, антихерпетичну вакцину су успешно користили 1972. године А. А. Каспаров, Т. М. Мајевскаја код пацијената са често рекурентним офталмолошким херпесом у „хладном периоду“.

Да би се повећала ефикасност антихерпетичне вакцинације, могуће је користити ПГВ у комбинацији са интерфероногенима (Полудан, Циклоферон, Пирогенал, Актипол, Амиксин). Полудан и Актипол се користе у инстилацијама 4-7 дана, 2-3 пута дневно. Препоручује се да се узимање Амиксина започне истовремено са ПГВ (1 таблета једном недељно) и настави након завршетка курса вакцинације као монотерапија.