Неутропенија (агранулоцитоза, гранулоцитопенија)

Неутропенија (агранулоцитоза, гранулоцитопенија) је смањење броја неутрофила (гранулоцита) у крви. Код тешке неутропеније, ризик и тежина бактеријских и гљивичних инфекција су повећани. Симптоми инфекције могу бити суптилни, али грозница је присутна код већине озбиљних инфекција. Дијагноза се поставља бројањем броја белих крвних зрнаца, али се мора утврдити и узрок неутропеније. Присуство грознице указује на инфекцију и потребу за емпиријским антибиотицима широког спектра. Лечење фактором стимулације колонија гранулоцита-макрофага или фактором стимулације колонија гранулоцита је ефикасно у већини случајева.

Неутрофили су главна одбрана организма од бактеријских и гљивичних инфекција. Код неутропеније, инфламаторни одговор организма на ову врсту инфекције је неефикасан. Доња граница нормалног нивоа неутрофила (укупан број сегментираних и тракастих неутрофила) код белаца је 1500/μl, нешто нижа код црнаца (око 1200/μl).

Тежина неутропеније повезана је са релативним ризиком од инфекције и класификује се као блага (1000-1500/μl), умерена (500-1000/μl) и тешка (< 500/μl). Када број неутрофила падне испод 500/μl, ендогена микробна флора (нпр. орална или гастроинтестинална) може изазвати инфекцију. Када број неутрофила падне испод 200/μl, инфламаторни одговор може бити одсутан. Акутна тешка неутропенија, посебно у присуству истовремених фактора (нпр. рака), такође негативно утиче на имуни систем и предиспонира развој брзо фаталне инфекције. Интегритет коже и слузокоже, снабдевање ткива крвљу и енергетски статус пацијента утичу на ризик од инфективних компликација. Најчешће инфективне компликације код пацијената са дубоком неутропенијом су упала поткожног ткива, апсцес јетре, фурункулоза и септикемија. Присуство катетера у крвним судовима, места убода, представљају додатни фактор ризика за развој инфекција, међу којима су најчешћи патогени коагулаза-негативне стафилококе и Staphylococcus aureus. Чести су стоматитис, гингивитис, парапроктитис, колитис, синуситис, паронихија и отитис медија. Пацијенти са продуженом неутропенијом након трансплантације коштане сржи или хемотерапије, као и они који примају високе дозе глукокортикоида, предиспонирани су на развој гљивичних инфекција.

[ 1 ]

Узроци неутропеније

Акутна неутропенија (која се развија током сати или дана) може бити резултат брзе потрошње, уништења или оштећене производње неутрофила. Хронична неутропенија (која траје месецима до годинама) обично је последица смањене производње ћелија или прекомерне секвестрације у слезини. Неутропенија се може класификовати као примарна, због унутрашњег недостатка мијелоидних ћелија у коштаној сржи, или секундарна, због спољашњих фактора који утичу на мијелоидне ћелије коштане сржи.

[ 2 ], [ 3 ]

Неутропенија због унутрашњег дефекта у сазревању коштане сржи мијелоидних ћелија или њихових прекурсора

Ова врста неутропеније је ретка. Циклична неутропенија је редак конгенитални гранулоцитопоетски поремећај који се преноси аутозомно доминантним путем. Карактеришу је правилне, периодичне флуктуације броја периферних неутрофила. Просечан период флуктуација је 21+3 дана.

Тешка конгенитална неутропенија (Костманов синдром) је ретка болест која се јавља спорадично и карактерише је поремећај сазревања мијелоида у коштаној сржи у фази промијелоцита, што резултира апсолутним бројем неутрофила мањим од 200/μl.

Хронична идиопатска неутропенија је група ретких и слабо схваћених поремећаја који укључују матичне ћелије посвећене мијелоидној линији; линије црвених крвних зрнаца и тромбоцита су поштеђене. Слезина није увећана. Хронична бенигна неутропенија је подтип хроничне идиопатске неутропеније код које друге имуне функције остају нетакнуте, чак и са бројем неутрофила испод 200/μL; озбиљне инфекције су обично ретке, вероватно зато што се понекад производи одговарајући број неутрофила као одговор на инфекцију.

Неутропенија може такође бити резултат отказивања коштане сржи код ретких синдрома (нпр. дискератоза конгенита, гликогеноза типа ИБ, Швахман-Дајмонд синдром, Чедијак-Хигашијев синдром). Неутропенија је карактеристична одлика мијелодисплазије (која може бити праћена мегалобластоидним променама у коштаној сржи), апластичне анемије, а може се јавити и код дисгамаглобулинемије и пароксизмалне ноћне хемоглобинурије.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Симптоми агранулоцитозе

Неутропенија се не манифестује док се не појави инфекција. Грозница је често једини знак инфекције. Локални симптоми се могу развити, али су често суптилни. Пацијенти са неутропенијом изазваном лековима услед преосетљивости могу имати грозницу, осип и лимфаденопатију.

Неки пацијенти са хроничном бенигном неутропенијом и бројем неутрофила мањим од 200/μL можда немају озбиљне инфекције. Пацијенти са цикличном неутропенијом или тешком конгениталном неутропенијом често имају оралне чиреве, стоматитис, фарингитис и лимфаденопатију током периода тешке хроничне неутропеније. Пнеумонија и септикемија су честе.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Класификација неутропеније

Категорија класификације	Етиологија
Неутропенија услед интринзичног недостатка сазревања коштане сржи мијелоидних ћелија или њихових прекурсора	Апластична анемија. Хронична идиопатска неутропенија, укључујући бенигну неутропенију. Циклична неутропенија. Мијелодисплазија. Неутропенија повезана са дисгамаглобулинемијом. Пароксизмална ноћна хемоглобинурија. Тешка конгенитална неутропенија (Костманов синдром). Неутропенија повезана са синдромом (нпр. дискератоза конгенита, болест складиштења гликогена тип 1Б, Швахман-Дајмонд синдром)
Секундарна неутропенија	Алкохолизам. Аутоимуна неутропенија, укључујући хроничну секундарну неутропенију код АИДС-а. Замена коштане сржи код рака, мијелофиброзе (нпр. због гранулома), Гошеове болести. Цитотоксична хемотерапија или зрачење. Неутропенија изазвана лековима. Недостатак витамина Б12 или фолата. Хиперспленизам. Инфекције. Т-лимфопролиферативни поремећај

Секундарна неутропенија

Секундарна неутропенија може бити резултат употребе одређених лекова, инфилтрације или замене коштане сржи, инфекција или имунолошких реакција.

Неутропенија изазвана лековима је најчешћи узрок неутропеније, која може укључивати смањену производњу неутрофила услед токсичности, идиосинкразије, преосетљивости или повећаног уништавања неутрофила у периферној крви имунолошким механизмима. Код токсичне неутропеније постоји ефекат зависан од дозе као одговор на лекове (нпр. фенотиазине). Идиосинкратичне реакције се јављају непредвидиво и могу се јавити са широким спектром лекова, укључујући алтернативне лекове, екстракте и токсине. Реакције преосетљивости су ретки догађаји и понекад се јављају са антиконвулзивима (нпр. фенитоин, фенобарбитал). Ове реакције могу трајати данима, месецима или годинама. Хепатитис, нефритис, пнеумонија или апластична анемија често су праћени неутропенијом изазваном реакцијом преосетљивости. Имунолошка неутропенија изазвана лековима јавља се са лековима који имају хаптенска својства и стимулишу стварање антитела и обично траје око 1 недељу након престанка узимања лека. Имунолошку неутропенију изазивају лекови као што су аминопирин, пропилтиоурацил, пеницилини или други антибиотици. Тешка неутропенија зависна од дозе предвидљиво се јавља након употребе цитотоксичних антинеопластичних лекова или радиотерапије који сузбијају хематопоезу коштане сржи. Неутропенија услед неефикасне хематопоезе може се јавити код мегалобластне анемије изазване недостатком витамина Б12 и фолата _. Макроцитна анемија, а понекад и тромбоцитопенија, обично се развијају истовремено.

Инфилтрација коштане сржи услед леукемије, мултиплог мијелома, лимфома или метастаза солидних тумора (нпр. рака дојке, рака простате) може оштетити производњу неутрофила. Мијелофиброза изазвана тумором може додатно погоршати неутропенију. Мијелофиброза се такође може јавити код грануломатозних инфекција, Гошеове болести и радиотерапије. Хиперспленизам из било ког узрока може довести до благе неутропеније, тромбоцитопеније и анемије.

Инфекције могу изазвати неутропенију оштећењем производње неутрофила или изазивањем имунолошког уништења или брзе потрошње неутрофила. Сепса је најозбиљнији узрок неутропеније. Неутропенија која се јавља код типичних дечјих вирусних инфекција развија се у првих 1 до 2 дана и може трајати 3 до 8 дана. Пролазна неутропенија може бити резултат прерасподеле неутрофила из циркулације у локални базен, изазване вирусом или ендотоксином. Алкохол може допринети неутропенији инхибирањем неутрофилног одговора коштане сржи током инфекција (нпр. пнеумококна пнеумонија).

Хронична секундарна неутропенија често прати ХИВ, јер долази до оштећења производње и повећаног уништавања неутрофила антителима. Аутоимуна неутропенија може бити акутна, хронична или епизодна. Антитела могу бити усмерена против самих неутрофила или њихових прекурсора коштане сржи. Већина пацијената са аутоимуном неутропенијом има аутоимуне или лимфопролиферативне болести (нпр. системски лупус еритематозус, Фелтијев синдром).

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Дијагноза неутропеније

На неутропенију се сумња код пацијената са честим, тешким или неуобичајеним инфекцијама, или код пацијената са факторима ризика за неутропенију (нпр. који примају цитотоксичну или радиотерапију). Дијагноза се потврђује комплетном крвном сликом.

Приоритетни задатак је потврдити присуство инфекције. Пошто инфекција може имати суптилне знаке, неопходан је систематски преглед најчешће погођених подручја: слузокоже дигестивног тракта (усне дупље, ждрело, анус), плућа, абдомена, уринарног тракта, коже и ноктију, места венепункције и васкуларне катетеризације.

Код акутне неутропеније, неопходна је брза лабораторијска евалуација. Код пацијената са грозницом, хемокултуре за бактеријске и гљивичне културе треба урадити најмање два пута; ако је присутан венски катетер, крв за културу се узима из катетера и одвојено из периферне вене. У присуству сталне или хроничне дренаже, неопходан је и материјал за микробиолошку култивацију атипичних микобактерија и гљивица. Материјал за цитолошки и микробиолошки преглед узима се из кожних лезија. Код свих пацијената се раде анализа урина, уринокултура и рендген грудног коша. У присуству дијареје, неопходан је преглед столице на патогене ентеробактерије и токсине Clostridium difficile.

Ако имате симптоме или знаке синуситиса (нпр. позициону главобољу, бол у горњој вилици или горњим зубима, оток у пределу лица, исцедак из носа), рендгенски снимак или ЦТ скенирање могу бити од помоћи.

Следећи корак је утврђивање узрока неутропеније. Проучава се анамнеза: које лекове или друге дроге и, евентуално, отрове је пацијент узимао. Пацијент се прегледа на спленомегалију или знаке других болести (на пример, артритис, лимфаденопатија).

Детекција антинеутрофилних антитела указује на присуство имуне неутропеније. Код пацијената са ризиком од развоја недостатка витамина Б12 и фолата, одређују се _њихови нивои у крви. Најважнији је преглед коштане сржи, који утврђује да ли је неутропенија последица смањене производње неутрофила или је секундарна повећаном уништавању или потрошњи ћелија (нормална или повећана производња неутрофила). Преглед коштане сржи такође може указати на специфичан узрок неутропеније (нпр. апластична анемија, мијелофиброза, леукемија). Спроводе се додатне студије коштане сржи (нпр. цитогенетска анализа, специјалне боје и проточна цитометрија за дијагнозу леукемије, других карцинома и инфекција). Код пацијената са хроничном неутропенијом од детињства, рекурентном грозницом и историјом хроничног гингивитиса, треба проверити број белих крвних зрнаца са диференцијалом 3 пута недељно током 6 недеља како би се утврдило да ли је присутна циклична неутропенија. Број тромбоцита и ретикулоцита треба проверити истовремено. Нивои еозинофила, ретикулоцита и тромбоцита често циклично циклирају синхроно са нивоима неутрофила, док моноцити и лимфоцити могу циклично циклирати различито. Остали тестови за утврђивање узрока неутропеније зависе од сумње на дијагнозу. Разликовање неутропеније изазване одређеним антибиотицима и инфекције може бити тешко. Број белих крвних зрнаца пре почетка антибиотске терапије обично одражава промене у крви изазване инфекцијом. Ако се неутропенија развије током лечења леком за који се зна да изазива неутропенију (нпр. хлорамфеникол), прелазак на алтернативни антибиотик је често од помоћи.

[ 14 ]

Лечење агранулоцитозе

Лечење акутне неутропеније

Уколико се сумња на инфекцију, лечење треба започети одмах. Уколико се открије грозница или хипотензија, претпоставља се озбиљна инфекција и емпиријски се дају високе дозе антибиотика широког спектра. Избор антибиотика заснива се на присуству највероватнијих инфективних организама, осетљивости на антимикробне лекове и потенцијалу токсичности режима. Због ризика од резистенције, ванкомицин се користи само када се сумња да су грам-позитивни организми отпорни на друге лекове. Ако је присутан стални венски катетер, он се обично оставља на месту чак и ако се сумња или је доказана бактеријемија, али треба размотрити његово уклањање ако су присутни организми као што су S. aureus, Bacillus, Corynebacterium, Candida sp или ако су хемокултуре перзистентно позитивне упркос адекватној антибиотској терапији. Инфекције изазване коагулаза-негативним стафилококама обично добро реагују на антимикробну терапију.

Уколико је присутна позитивна бактеријска култура, антибиотска терапија се прилагођава према тестирању осетљивости. Ако пацијент покаже позитивну динамику у року од 72 сата, антибиотска терапија се наставља најмање 7 дана, док тегобе и симптоми инфекције не нестану. Код пролазне неутропеније (нпр. након мијелосупресивне терапије), антибиотска терапија се обично наставља док број неутрофила не пређе 500 μL; међутим, прекид антимикробне терапије може се размотрити код одабраних пацијената са перзистентном неутропенијом, посебно када се симптоми и знаци упале повуку, а бактеријске културе су негативне.

Ако грозница траје дуже од 72 сата упркос терапији антибиотицима, узети у обзир небактеријски узрок грознице, инфекцију резистентном врстом, суперинфекцију са две бактеријске врсте, неадекватан ниво антибиотика у серуму или ткиву или локализовану инфекцију као што је апсцес. Пацијенте са неутропенијом и перзистентном грозницом треба процењивати свака 2 до 4 дана физичким прегледом, бактеријском културом и рендгеном грудног коша. Ако се стање пацијента побољша, осим грознице, може се наставити са оригиналним режимом антибиотске терапије. Ако се стање пацијента погорша, разматра се алтернативни режим антибиотске терапије.

Гљивична инфекција је највероватнији узрок перзистентне грознице и погоршања стања пацијента. Антифунгална терапија (нпр. итраконазол, вориконазол, амфотерицин, флуконазол) се додаје емпиријски ако грозница перзистира необјашњиво након 4 дана терапије антибиотицима широког спектра. Ако грозница перзистира након 3 недеље емпиријске терапије (укључујући 2 недеље антифунгалне терапије) и неутропенија се повлачи, разматра се прекид употребе свих антибактеријских средстава и поновна процена узрока грознице.

Профилактичка примена антибиотика код афебрилних пацијената са неутропенијом остаје контроверзна. Триметоприм-сулфаметоксазол (ТМП-СМX) пружа профилаксу против пнеумоније изазване Pneumcystis jiroveci (раније P. carinii) код пацијената са неутропенијом и ослабљеним ћелијским имунитетом. Поред тога, ТМП-СМX спречава бактеријске инфекције код пацијената код којих се очекује тешка неутропенија дуже од 1 недеље. Недостаци ТМП-СМX укључују нежељене ефекте, потенцијалне мијелосупресивне ефекте, развој резистентних бактерија и оралну кандидијазу. Рутинска антифунгална профилакса се не препоручује код пацијената са неутропенијом, али може бити корисна код пацијената са високим ризиком од гљивичних инфекција (нпр. након трансплантације коштане сржи и након терапије високим дозама глукокортикоида).

Миелоидни фактори раста [фактор стимулације колонија гранулоцита-макрофага (GM-CSF) и фактор стимулације колонија гранулоцита (G-CSF)] се сада широко користе за повећање броја неутрофила и спречавање инфекција код пацијената са тешком неутропенијом (нпр. након трансплантације коштане сржи и интензивне хемотерапије). Они су скупи. Међутим, ако је ризик од развоја фебрилне неутропеније >30%, индиковани су фактори раста (процењује се бројем неутрофила <500/μL, присуством инфекција током претходних курсева хемотерапије, присуством коморбидитета или старошћу >75 година). Генерално, највећа клиничка корист се постиже када се фактори раста примењују у року од 24 сата након завршетка хемотерапије. Миелоидни фактори раста су индиковани код пацијената са неутропенијом услед идиосинкратичне реакције на лек, посебно ако се очекује кашњење у опоравку. Доза G-CSF је 5 mcg/kg субкутано једном дневно; за GM-CSF 250 mcg/m2 ^{субкутано} једном дневно.

Глукокортикоиди, анаболички стероиди и витамини не стимулишу производњу неутрофила, али могу утицати на њихову дистрибуцију и уништавање. Ако постоји сумња на акутну неутропенију као одговор на лек или токсин, сви потенцијални алергени се прекидају.

Испирање физиолошким раствором или водоник-пероксидом сваких неколико сати, таблете за ублажавање болова (бензокаин 15 мг свака 3 или 4 сата) или испирање хлорхексидином (1% раствор) 3 или 4 пута дневно може ублажити нелагодност изазвану стоматитисом или чиревима у устима и ждрелу. Орална или езофагеална кандидијаза се лечи нистатином (400.000-600.000 ИЈ испирањем уста или гутањем за езофагитис) или системским антифунгалним лековима (нпр. флуконазол). Током стоматитиса или езофагитиса, неопходна је мекана, течна исхрана како би се нелагодност свела на минимум.

Лечење хроничне неутропеније

Производња неутрофила код конгениталне цикличне или идиопатске неутропеније може се повећати помоћу G-CSF у дози од 1 до 10 mcg/kg поткожно дневно. Ефекат се може одржати свакодневном или свакодневном применом G-CSF-а месецима или годинама. Пацијентима са упалом уста и ждрела (чак и благом), грозницом или другим бактеријским инфекцијама потребни су одговарајући антибиотици. Дуготрајна примена G-CSF-а може се користити код других пацијената са хроничном неутропенијом, укључујући мијелодисплазију, ХИВ и аутоимуне болести. Генерално, нивои неутрофила су повећани, иако је клиничка корист нејасна, посебно код пацијената без тешке неутропеније. Циклоспорин може бити ефикасан код пацијената са аутоимуном неутропенијом или након трансплантације органа.

Код неких пацијената са повећаним уништавањем неутрофила услед аутоимуних болести, глукокортикоиди (обично преднизолон у дози од 0,5-1,0 мг/кг орално једном дневно) повећавају ниво неутрофила у крви. Ово повећање се често може одржати применом G-CSF-а сваког другог дана.

Спленектомија повећава ниво неутрофила код неких пацијената са спленомегалијом и секвестрацијом неутрофила у слезини (нпр. Фелтијев синдром, леукемија длакавих ћелија). Међутим, спленектомија се не препоручује код пацијената са тешком неутропенијом (< 500/μL) и тешким инфламаторним процесима, јер ова процедура доводи до развоја инфективних компликација са инкапсулираним микроорганизмима.