Неуробластом ретроперитонеума.

Неуробластоми су недиференцирани карциномски жаришта која се развијају из герминативних нервних ћелија симпатичког нервног система. Неуробластом ретроперитонеума се сматра најчешћим екстракранијалним карциномом у педијатријској пракси и јавља се код 14% укупне педијатријске онкопатолошке популације. Проблем је конгениталне природе и често је праћен различитим развојним аномалијама. Болест се обично открива у периоду од 2 до 5 година, ређе - до адолесценције. Лечење је претежно хируршко. [ 1 ]

Епидемиологија

Ретроперитонеални неуробластом је искључиво педијатријски рак. Постоји само неколико познатих случајева у којима је тумор дијагностикован код пацијената старијих од 13-14 година. Патологија се јавља код око 14% свих педијатријских карцинома.

Познато је да се неуробластом јавља код осам деце од милион млађе од 15 година. Истовремено, сваки други пацијент је дете млађе од две године. Нажалост, када се појаве симптоми болести, 70% пацијената је већ метастазирало. Више од 90% пацијената којима је дијагностикован неуробластом су деца млађа од шест година.

Најчешћа локализација туморског процеса:

• Око 70% случајева - ретроперитонеални простор, са лезијама церебралних слојева надбубрежних жлезда и ганглија симпатичког НС;
• Око 20% задњег медијастинума;
• Много ређе - глава и врат, пресакрална регија.

Метастазе се јављају претежно у регионалним или удаљеним лимфним чворовима, коштаној сржи, костима и јетри, кожи, много ређе - у централном нервном систему и респираторним органима.

Узроци ретроперитонеалног неуробластома.

Примарни узроци формирања ретроперитонеалног неуробластома до данас покрећу многа питања. Познато је да тумор почиње на позадини малигне дегенерације незрелих ћелија симпатичког нервног система. Лекари верују да се неуспеси у нормалном развоју герминативних нервних ћелија јављају чак и пре него што беба дође на свет. Патологија може почети свој развој од тренутка промене хромозома и/или генске мутације.

Научници су пронашли разне генетске абнормалности у ћелијама тумора. Ове абнормалности су разноврсне, што указује на то да је немогуће изоловати било коју посебну специфичну промену у генском материјалу која би се видела код свих болесних беба. Претпоставља се да се формирање неуробластома јавља као резултат низа генетских и епигенетских трансформација. Такође треба узети у обзир да код већине пацијената тумор нема никакве везе са наследним патологијама.

Само у неким случајевима болест погађа неколико генерација, манифестујући се као неуробластом или сличне врсте малигних неоплазми. Статистика наводи да таквих случајева није више од 1-2%. Код дела пацијената, формирање тумора је последица синдрома који га предиспонирају. Конкретно, можемо говорити о Хиршпрунговој болести, Ундиновом синдрому (конгенитални централни хиповентилациони синдром).

Међутим, код већине беба, развој рака је и даље повезан са спонтаним мутацијама или другим геномским поремећајима који утичу на наследни материјал соматских ћелија. Веза са пушењем током трудноће, узимањем одређених лекова и другим спољашњим утицајима није примећена у свим случајевима, тако да је ово питање још увек у фази истраживања.

Фактори ризика

Ризици од болести су једнаки код приближно све деце. Научници не пружају прецизне информације о томе, јер је ретроперитонеални неуробластом још увек у фази активног истраживања. Претпоставља се да одређене хроничне заразне болести попут вируса хумане имунодефицијенције, Епштајн-Баровог вируса и маларије могу бити фактори ризика. Ови фактори су посебно распрострањени у земљама са ниским и средњим приходима.

Ипак, у великој већини случајева, неуробластом се развија спонтано, без икаквог очигледног узрока. Код неких пацијената постоји повезаност са генетским абнормалностима.

Постоји теорија негативног утицаја целе групе фактора одједном, који се условно називају „родитељским“. Ова група укључује:

• Изложеност мајке јонизујућем зрачењу током трудноће;
• Конзумирање хране пуне пестицида од стране труднице;
• Пушење (укључујући наргиле);
• Зависност од дрога, прекомерна употреба алкохолних пића и диуретика током трудноће.

Други фактори ризика такође доприносе могућем развоју ретроперитонеалног неуробластома:

• Превремено рођење, превремено рођење бебе;
• Употреба технологија потпомогнуте репродукције.

Последњи од горе наведених фактора тренутно нема научну потврду и спада у категорију „теоријских претпоставки“.

Патогенеза

Патогенетски механизам ретроперитонеалног неуробластома није добро схваћен. Постоје информације да неоплазма потиче од герминативних нервних ћелија које нису имале времена да сазру до рођења детета. Присуство таквих незрелих ћелија код раних одојчади није увек фактор у појави неуробластома. Присуство ових структура код одојчади од новорођенчета до три месеца старости је прихватљиво. Након овог времена, неуробласти „сазревају“ и настављају нормално да функционишу, али ако се развије патологија, они настављају да се деле, доприносећи формирању неуробластома.

Главна полазна тачка за болест су ћелијске мутације, које се јављају под утицајем одређених провоцирајућих фактора: њихове тачне карактеристике још нису познате. Научници кажу да постоји корелација између ризика од туморогенезе, дефеката раста и конгениталног имунодефицијенције. У око 1,5% случајева, ретроперитонеални неуробластом је наследан, преноси се аутозомно доминантним путем. Наследна патологија карактерише се претежно раним почетком (врхунска слика се примећује у периоду од 6-8 месеци старости) и формирањем неколико малигних елемената одједном.

Ако говоримо о патогномоничној генетској абнормалности, за ретроперитонеални неуробластом то је губитак дела кратког крака првог хромозома. Код сваког трећег пацијента, у малигним структурама се примећује повећање броја копија ДНК и експресија N-myc-онкогена. У овој ситуацији, прогноза болести се сматра посебно неповољном, што је повезано са брзим ширењем фокуса и његовом отпорношћу на текућу хемотерапију.

Микроскопским прегледом откривају се сферне мале структуре са тамно обојеним језгром. Туморско ткиво је обилно калцификацијама и подручјима хеморагија. [ 2 ]

Симптоми ретроперитонеалног неуробластома.

Већина новорођенчади са ретроперитонеалним неуробластомом је дуго времена потпуно асимптоматска. Тумор се открива случајно током превентивног лекарског прегледа или током рендгенског или ултразвучног прегледа који је заказан за друге индикације. Најчешће се симптоматологија јавља тек у фази брзог раста тумора или метастаза.

Клиничка слика болести је разнолика и зависи од величине туморског жаришта и присуства метастаза. Понекад се неоплазма може чак и палпирати. Многа деца визуелно примећују јако надут стомак или необичан оток стомака. Могу се јавити неспецифични знаци као што су бол и осећај тежине у стомаку, чест затвор праћен дијарејом. Код компресије уринарних органа могућа је стагнација урина, а код локализације патолошког жаришта ближе кичми могуће је његово ницање у кичмени канал. Као резултат тога, беба има неуролошке симптоме у облику бола, парезе и делимичне парализе.

Нешто ређе, као резултат хормонског дисбаланса на позадини брзог раста тумора код беба, повећава се крвни притисак, често се јавља дијареја.

Ширење метастаза на коштани систем (дуге цевасте кости удова, лобање и очне кости) праћено је боловима у костима. Старија деца почињу да храмљу при ходању, а мала деца одбијају да стоје или ходају. Тешко оштећење коштане сржи о себи говори развојем анемије, тромбоцитопеније, леукопеније. Имунитет детета је озбиљно ослабљен и често долази до крварења.

Неуробластом ретроперитонеума код деце

У ретроперитонеалној зони налазе се и неки органи и развијена васкуларна мрежа. Посебно, то укључује надбубрежне жлезде и бубреге, уретере и панкреас, дебело црево и дванаестопалачно црево, шупљу вену и абдоминални део аорте, крвне и лимфне судове. Са развојем неуробластома, ризици за појединца су максимални, посебно зато што се овај тумор јавља претежно код одојчади и мале деце.

У већини случајева, неоплазма се открива код беба пре него што напуне две године, а понекад се проблем може открити током феталног ултразвука.

Чешће, развој ретроперитонеалног неуробластома почиње у надбубрежној жлезди. Туморски процес брзо напредује, шири метастазе, а код одојчади често убрзо регресира исто тако брзо. У неким случајевима се примећује спонтано „сазревање“ ћелија неуробластома, што доводи до његове трансформације у ганглионеуром.

Први алармантни знак педијатријске патологије је изражено повећање стомака, што узрокује бол и нелагодност у стомаку. Палпаторном палпацијом је могуће палпирати неоплазму - густу, коју је тешко померити.

Како се патолошки процес шири, јављају се диспнеја и кашаљ, гутање постаје отежано, а грудни кош се искривљује. Ако је захваћен цереброспинални канал, јављају се парестезије доњих екстремитета, општа слабост, делимична парализа, оштећена функција црева и уринарног система. На позадини компресије васкуларне мреже појављује се едем. Ако се тумор шири на јетру, орган се увећава, а када је захваћена кожа, на њима се појављују пегаве црвенкасто-плаве жаришта.

Болесна деца млађа од годину дана имају много веће шансе за повољан исход. Прогноза је знатно лошија ако дете развије ретроперитонеални тумор.

Знаци на које родитељи треба да обрате пажњу:

• Повећан умор бебе, неразумна слабост, бледа кожа, појава тамних кругова око очију;
• Стабилна грозница без знакова инфекције, повећано знојење;
• Повећани лимфни чворови (интраабдоминални, ингвинални);
• Стабилно надимање стомака;
• Смењивање затвора и дијареје, бол у стомаку сличан коликама;
• Слаб апетит, повремена мучнина, потхрањеност;
• Бол у костима.

Ови симптоми не указују увек на присуство ретроперитонеалног неуробластома код бебе. Често су такве манифестације последица других, релативно мање опасних болести. Међутим, ако се открију горе наведени знаци, ипак је боље консултовати се са лекаром и сазнати тачан узрок болести. Ово ће омогућити благовремено лечење и побољшати исход патологије.

Фазе

Топографско стадијумирање је у складу са INSS критеријумима:

1. Неуробластом локализован, до 50 мм у најпроширенијем подручју. Лимфни систем није захваћен. Нема метастаза.
2. Појединачни неуробластом, најмање 50 мм и не више од 100 мм у најпроширенијем подручју. Лимфни систем није захваћен. Нема удаљених метастаза.
3. Солитарни неуробластом, неоплазија од 50 мм или више од 100 мм. Регионални лимфни чворови могу садржати метастазе. Нема удаљених метастаза.
4. Има подкатегорије А, Б и С.

• Стадијум IV-А карактерише присуство неоплазије, једног ретроперитонеалног неуробластома величине мање од 50 мм или веће од 100 мм, са одсуством или присуством метастаза у регионалним лимфним чворовима и без удаљених метастаза (не може се идентификовати лимфна лезија).
• Стадијум IV-B указује на присуство вишеструких синхроних тумора синхроног раста, са одсуством или присуством метастаза у регионалним лимфним чворовима, са одсуством или присуством удаљених метастаза (није могуће утврдити).
• Стадијум IV-S је карактеристичан за рану децу и указује на спонтано самозарастање неуробластома, његову инволуцију, укључујући и након што је тумор достигао довољно велику величину и метастазирао.

Компликације и посљедице

Неуробластом ретроперитонеума увек протиче другачије. Варијанте његовог тока зависе од многих фактора, али посебно неповољне последице се примећују у случају неблаговременог, одложеног откривања неоплазме. Нажалост, често се дешава да се болест открије када се већ проширила на оближње структуре и лимфни систем, или чак на удаљене органе. Али познате су и варијанте са позитивним биоклиничким током: на пример, код одојчади, неуробластом је склон спонтаном сазревању до бенигног формирања (диференцијације) и спонтаном нестанку.

Код деце старије од годину и по дана, неуробластоми имају тенденцију брзог напредовања и неометаног ширења кроз тело - путем крви и лимфног система. Метастазе се могу открити:

• 90% времена у коштаној сржи;
• 60% у костима;
• 20% у удаљеним лимфним чворовима;
• 17% у јетри;
• Ређе у мозгу, кожи и плућима.

Неки неуробластоми делимично сазревају, са формирањем више и мање малигних структура. Такве неоплазме се називају ганглионеуробластоми. Њихово увећање је релативно споро, за разлику од чисто малигних тумора. Потпуно зрео тумор се назива ганглионеуром.

Ако говоримо о спонтаној регресији, она се често јавља код одојчади раног узраста. Истовремено, ретроперитонеални неуробластом се често открива тек у фази метастазе у јетру. У почетку, такви метастатски жаришта се брзо повећавају и чак почињу да притискају оближње органе, а број ћерки жаришта представља стварну опасност. Међутим, после неког времена, ова жаришта спонтано колабирају (понекад под утицајем хемотерапије ниских доза).

Спонтана инволуција се претежно јавља код беба у стадијуму 4С, али се може јавити и код старије деце са локализованим неуробластомом стадијума I-III. [ 3 ]

Дијагностика ретроперитонеалног неуробластома.

Онкомаркери ретроперитонеалног неуробластома су метаболити катехоламина (ванилиминдал и хомованилинска киселина) у плазми и уринарној течности (оптимална техника) и неуронски специфична енолаза. Нивои ЛДХ и феритина се такође испитују као дефинитиван параметар ризика, иако њихово повишење и тромбоцитопенија не одражавају специфичност болести.

Да би се проценило стање структура медуле, врши се медуларна пункција и накнадне морфолошке и имунохистохемијске анализе или полимеразно-ланчана реакција у реалном времену. Пункција се врши у задњи и предњи гребен крила илијачне кости.

Обавезним се сматрају:

• Хистолошки преглед;
• Молекуларно-генетска дијагноза;
• Као и инструменталне технике снимања.

Инструментална дијагностика је прописана за испитивање примарног фокуса тумора и оближњих лимфних чворова. У ту сврху се прописују ултразвук, компјутерска томографија и магнетна резонанца (ако је могуће, користећи три пројекције, без и са ињекцијом контраста).

Почетна дијагноза треба нужно да почне са контрастном МРИ. Уколико се сумња на хепатичне метастазе, изводи се циљани ултразвук.

Мета-јодин-бензил-гванидин се сматра специфичним сцинтиграфским онкомаркером. Уколико постоје знаци метастаза, врши се сцинтиграфија са технецијумом.

Остале помоћне дијагностичке процедуре укључују:

• Ехокардиограм;
• Ултразвук бубрега;
• Колоноскопија.

Диференцијална дијагноза

Диференцијалну дијагнозу треба првенствено направити са другим ембрионалним неоплазмама карактеристичним за рано детињство, укључујући:

• Са примитивним рабдомиосаркомом;
• Јуингов сарком;
• Лимфобластни лимфом;
• Акутна леукемија (са метастатским лезијама у коштаној сржи);
• Понекад са нефробластомом и онкопатологијом централног нервног система.

Третман ретроперитонеалног неуробластома.

Тактика лечења се одређује у зависности од старости пацијента, карактеристика одређеног неуробластома и стадијума патологије. Захваљујући информацијама о овим факторима, могуће је проценити ризике и развити режим лечења.

Главне терапијске тактике се сматрају:

• Тактике надзора.
• Оперативно лечење.
• Хемотерапија.
• Масивна хемотерапија са заштитом матичних ћелија.
• Радиотерапија.
• Имунотерапија.

Тактика посматрања се користи само код новорођенчади са ниским ризиком: регресија неоплазме је описана у изолованим, мада ретким случајевима.

Уколико нема контраиндикација, врши се хируршка интервенција, која у многим случајевима гарантује потпуно уклањање канцерогених структура. Уколико постоје метастазе, овај приступ је много компликованији и захтева употребу додатних метода.

Хемотерапија се сматра главним начином за елиминацију неуробластома, посебно код пацијената са високим средњим ризиком. Хемотерапија уништава малигне ћелије и блокира њихову деобу и раст. Поред тога, хемотерапија се даје након операције како би се уклониле резидуалне честице тумора и спречио поновни раст неуробластома.

Масивна хемотерапија са трансплантацијом матичних ћелија је индикована за метастатске лезије. Матичне ћелије се узимају од пацијента и чувају за даљу трансплантацију. Након лечења високим дозама хемопревентивних лекова, пацијенту се трансплантирају матичне ћелије, чиме је заштићен од масивне хемотерапије.

Радиотерапија се даје као подршка и додатак другим терапијама.

Имунотерапија - лечење моноклонским антителима - подразумева употребу посебних протеина који се везују за малигне ћелије. Као резултат тога, туморске структуре се препознају и уништавају.

Лекови

Лекови за хемотерапију који се користе као део хемотерапије укључују:

• Карбоплатин је аналог платине који успорава и блокира раст малигних тумора. Може се користити код пацијената са нетолеранцијом на цисплатин. С друге стране, лечење карбоплатином може изазвати тешке алергијске реакције и стања преосетљивости. Међу осталим нежељеним ефектима: мучнина, крварење, бубрежни поремећаји, оштећење слуха, код жена - поремећај месечног циклуса. Дозирање и учесталост употребе одређује лекар појединачно.
• Циклофосфамид се користи и као део хемотерапије и за припрему пацијената за трансплантацију хематопоетских матичних ћелија. Лечење циклофосфамидом често негативно утиче на функцију уринарног система. Да би се избегле компликације, узимање лека треба комбиновати са употребом великих количина течности, као и са употребом превентивног лека Месна. Поред тога, током лечења су потребне редовне анализе урина. Остали највероватнији нежељени ефекти: бојење нокатних плоча, губитак косе, осећај печења током мокрења. Лек се узима строго у исто време на празан стомак, без жвакања и дробљења капсула. Дозирање је индивидуално.
• Доксорубицин је антитуморски лек за комплексну терапију ретроперитонеалног неуробластома. Има озбиљне ризике за срчану активност, тако да лечење треба редовно пратити код кардиолога. Код већ постојећих срчаних обољења, Доксорубицин се не прописује! Међу осталим нежељеним ефектима: промена боје урина, појава чирева у устима, губитак косе. Дозирање се одређује строго индивидуално.
• Етопозид - користи се као део комплексне хемотерапије. Режим и доза зависе од карактеристика неуробластома, старости бебе и начина примене који је изабрао лекар који лечи. Највероватнији нежељени симптоми: нижи крвни притисак, оштећена функција јетре, губитак косе. Током лечења Етопозидом, не треба конзумирати грејпфрут и напитке од грејпфрута.
• Топотекан је антитуморски агенс за комплексну терапију, током које пацијент треба редовно да прати крвне параметре како би проценио функцију бубрега и јетре и пратио концентрацију лека у крви. У зависности од ове концентрације, лекар може прилагодити дозу. Могући нежељени ефекти: дијареја, повећан ризик од инфекције, анемија, јак осећај умора, погоршање функције јетре. У већини случајева, Топотекан се узима једном дневно у исто време. Дозу одређује лекар који лечи пацијента.
• Цисплатин је хемотерапеутско средство, аналог платине. Током лечења обавезно је редовно проверавати крвну слику, функцију бубрега и јетре, пратити унос великих количина течности, контролисати диурезу, као и микроелементарни састав крви. Међу дугорочним последицама примене Цисплатина су: оштећење слуха до његовог губитка, инхибиција сексуалног развоја, бубрежни поремећаји, формирање периферне неуропатије или секундарног рака. Додатно уз Цисплатин се прописују антиеметици, као и препарати магнезијума, калијума, калцијума, фосфора. Дозе и трајање примене се одређују индивидуално.
• Винкристин је уобичајени антитуморски лек који може изазвати оштећење ткива, како контактом тако и интравенском применом. Могући нежељени ефекти укључују бол у стомаку и вилици, затвор, бол и слабост мишића, парезу и парестезију руку и стопала, као и бол у костима и зглобовима. Удаљени ефекти укључују периферну неуропатију. Лечење винкристином не може се комбиновати са употребом грејпфрута и сока од њега. Поред тога, лекар може прописати лаксатив, који треба узимати током целог периода хемотерапије.

Хируршко лечење

Хируршка интервенција се прописује не само за уклањање неуробластома, већ и за потврду хистолошке дијагнозе и добијање биоматеријала методом шоковог замрзавања за накнадно биомолекуларно испитивање. Поред тога, током операције, лекар одређује стадијум патологије, на основу њене преваленције: узима се у обзир проширење изван средње линије, лезија лимфног система итд. О потпуној ресекцији ретроперитонеалног неуробластома се размишља само када се минимизирају ризици од хируршких компликација. Важно је да хирург избегава технике мутилације, укључујући ресекције мишића, нефректомију, уклањање сегмената дебелог црева, које могу изазвати синдром кратког црева.

Интервенције великих размера са сложеним техникама су прикладне само у случајевима животно угрожавајућих стања, као што су пацијенти са компримованим нервним стаблима, блокираним дисајним путевима или великим крвним судовима. Потребу за таквим интервенцијама разматра медицински конзилијум.

Ако ретроперитонеални неуробластом компресује цереброспиналне структуре, пожељна је хемотерапија.

Хируршка интервенција је успешнија након претходне хемотерапије, јер су ризици од руптуре капсуле значајно смањени. Оптимално је извршити 4-6 хемотерапеутских блокова. У већини случајева нема потребе за радикалном потпуном ексцизијом неоплазме: дозвољено је резидуално туморско ткиво у одређеним количинама.

Након курса радиотерапије, операција може бити компликована појавом фиброзе у подручју патолошког жаришта, што је изазвано зрачењем. Истовремено, успешна ресекција помаже у смањењу озраченог поља или потпуном избегавању излагања зрачењу. На основу тога, свака операција треба да се изврши пре радиотерапије. [ 4 ]

Превенција

До данас не постоји специфична превенција. Специјалисти настављају активно да истражују патологију и траже начине ране дијагнозе.

Истовремено, лекари препоручују женама да предузму мере пре трудноће како би осигурале нормалан развој фетуса и спречиле превремени порођај. Будућа мајка треба да буде претходно прегледана и, ако је потребно, лечена.

Међу осталим препорукама:

• Трудница треба да се региструје у пренаталној клиници што је пре могуће - а посебно ако има историју превремених порођаја, спонтаних побачаја или абортуса.
• Нежељено је дозволити кратак период између трудноћа: препоручени интервал је најмање шест месеци.
• Будућа мајка треба да се храни добро и разноврсном храном, пије довољно воде, избегава емоционално преоптерећење. Депресија, стрес, неуроза итд. негативно доприносе здрављу и жене и фетуса.
• Важно је редовно ултразвучно праћење развоја фетуса током трудноће.
• Са високим ризиком од превременог порођаја, жена је нужно хоспитализована у болници, где се спроводе превентивне мере усмерене на очување трудноће.

Ако су будући родитељи здрави и сама трудноћа је без патолошких абнормалности, развој ретроперитонеалног неуробластома код детета постаје мало вероватан.

Прогноза

Исход ретроперитонеалног неуробластома зависи од многих фактора, као што су:

• Што је беба млађа у време откривања неуробластома, то је прогноза боља и повољнија;
• Специфичне карактеристике неоплазме, као што су хистолошке карактеристике, промене у генима и брзина деобе и раста ћелија, су важне;
• Повољан исход је упитан ако дође до ширења ћелија рака на лимфни систем или друге органе;
• Тешко доступни и неоперабилни неуробластоми имају лошу прогнозу;
• Позитиван одговор места тумора на терапију је важан;
• Позитиван исход подразумева одсуство и метастаза и рецидива болести. [ 5 ]

Стопа преживљавања

Генерално, процењује се да је стопа преживљавања пацијената приближно 1:2 (49% до 54%).

Преживљавање деце према стадијуму је следеће:

• Прва фаза је до 99-100%.
• Друга фаза - до 94%.
• Стадијум III - 57 до 67% (просечно око 60%).
• Стадијум IV - око 15% (деца са стадијумом IV С млађа од 1 године преживљавају у скоро 75% случајева).

Ретроперитонеални неуробластом пронађен код одојчади млађе од годину дана има много веће шансе за повољан исход. Тумори пронађени у старијој доби и у каснијим фазама развоја имају лошију прогнозу. Вероватноћа формирања рецидива је од 5 до 50%, у зависности од категорије ризика пацијента. Пет година након излечења болести, ризик од рецидива тумора драматично се смањује.