Мукополисахаридоза типа 3

Мукополисахаридоза, тип III (синоними: Санфилипов синдром, лизозомални недостатак α-ацетилглукозаминидазе - мукополисахаридоза III А, недостатак ацетил-КоА-α-глукозаминид-N-ацетилтрансферазе - мукополисахаридоза III Б, N-ацетилглукозамин-6-сулфатаза - мукополисахаридоза III Ц, недостатак сулфамидазе - мукополисахаридоза III Д).

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Епидемиологија

Учесталост Санфилиповог синдрома у популацији је 1 на 70.000 живорођене деце.

[ 6 ], [ 7 ]

Узроци мукополисахаридоза типа 3.

Мукополисахаридоза типа III је генетски хетерогена група болести које се наслеђују аутозомно рецесивно.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Патогенеза

Болест је узрокована мутацијама у четири различита гена: лизозомална αN-ацетилглукозаминидаза (мукополисахаридоза III A), ацетил-CoA-α-глукозаминид-N-ацетилтрансфераза (мукополисахаридоза III B), лизозомална N-ацетилглукозамин-6-сулфатаза (мукополисахаридоза III C) и сулфамидаза (мукополисахаридоза III D). Сви ензими су укључени у метаболизам хепаран сулфата.

Ген хепаран-Н-сулфатазе - SGSH - налази се на дугом краку хромозома 17 - 17q25.3. 75,3% тренутно познатих мутација у гену SGSH су тачкасте мутације. Описане су често јављајуће мутације карактеристичне за европске популације - R74C (56% у Пољској и 21% у Немачкој) и R245H (56% у Холандији).

Учесталост мутације R74C је 47,5%, мутације R245H је 7,5%. Друге две описане мутације, delll35G и N389S, заједно чине 21,7% мутантних алела.

Ген за aN-ацетил-глукозаминидазу (NAGLU) налази се на дугом краку хромозома 17 - 17q21. 69% мутација пронађених у гену NAGLU су мисенс и бесмислене мутације, 26,3% су мале делеције и инсерције. Ген за ацетил-CoA-cc-глукозаминид-N-ацетилтрансферазу (HGSNAT) налази се на кратком краку хромозома 8 - 8p11.1. Ген је окарактерисан тек 2006. године и до данас је у њему пронађено само неколико мутација.

Ген за N-ацетил-глукозамин-6-сулфатазу - GNS - налази се на дугом краку хромозома 12 - 12ql4. У свету је регистровано 12 пацијената са мукополисахаридозом IIID. Описане су четири мутације у гену GNS.

Код свих подтипова мукополисахаридозе III, постоји поремећај у разградњи хепаран сулфата, који је део структуре ћелијских мембрана, укључујући и неуронске мембране, што је у корелацији са тешким неуродегенеративним процесом изазваним кортикалном атрофијом. Хронична дијареја се објашњава укључивањем аутономног нервног система у патолошки процес заједно са дисфункцијом цревне слузокоже. Сензоринеурални губитак слуха је вероватно последица три узрока: честих отитиса, деформације слушних костију и аномалија унутрашњег уха. Укоченост зглобова је резултат деформације метафиза, задебљање зглобне капсуле је секундарно у односу на таложење гликозаминогликана и фиброзу. Интрасиндромске разлике у тежини болести су искључиво последица резидуалне функционалне активности мутантног ензима: што је она виша, то је болест блажа.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Симптоми мукополисахаридоза типа 3.

Клинички полиморфизам код Санфилиповог синдрома је мање изражен него код других врста мукополисахаридозе. Карактеристично је споро напредовање болести, тешки неуролошки поремећаји са благим симптомима од стране унутрашњих органа и других система.

Први симптоми болести се обично јављају између 2. и 6. године код деце са претходно нормалним развојем. Манифестни симптоми укључују регресију психомоторног и говорног развоја, психијатријске поремећаје у облику синдрома хиперактивности, аутистично или агресивно понашање, поремећаје спавања; деца постају непажљива и непажљива.

Други уобичајени симптоми су хирзутизам, груба длака, умерена хепатоспленомегалија, валгусна деформација удова и кратак врат. Развој грубих црта лица попут гаргојилизма и скелетних деформација попут вишеструке дизостозе слабо су изражени код мукополисахаридозе III у поређењу са другим типовима мукополисахаридозе које карактерише Хурлеров фенотип. Висина, по правилу, одговара старости, а укоченост зглобова ретко изазива дисфункцију. Већина пацијената често развија остеопорозу и остеомалацију. Секундарни скелетни поремећаји - висок ризик од патолошких прелома. Тешки психонеуролошки поремећаји се најчешће примећују до 6.-10. године живота, доводе до изражене социјалне неприлагођености. Прогресивни сензоринеурални губитак слуха је својствен свим пацијентима са тешким и умереним облицима болести. Конвулзије се примећују код скоро свих пацијената како болест напредује.

Болест брзо напредује и већина пацијената не доживи 20. годину. Мукополисахаридоза IIIA се сматра најчешћим и најтежим типом овог синдрома.

Обрасци

Постоје четири нозолошка облика, која се разликују по степену тежине клиничких манифестација и примарном биохемијском дефекту.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ]

Дијагностика мукополисахаридоза типа 3.

Дијагноза мукополисахаридозе III потврђује се одређивањем нивоа излучивања гликозаминогликана урином и мерењем активности ензима. У случају мукополисахаридозе III, повећава се укупно излучивање гликозаминогликана урином и примећује се хиперекскреција хепаран сулфата. Активност лизозомских ензима који одговарају одређеном подтипу мукополисахаридозе III мери се у леукоцитима или култури кожних фибробласта коришћењем вештачког флуорогеног супстрата.

Пренатална дијагностика је могућа мерењем ензимске активности у биопсији хорионских ресица у 9-11 недељи трудноће и/или одређивањем спектра гликозаминогликана у амнионској течности у 20-22 недељи трудноће. За породице са познатим генотипом, ДНК дијагностика се може извршити у раној трудноћи.

[ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

Диференцијална дијагноза

Диференцијална дијагностика се спроводи како у оквиру групе мукополисахаридоза, тако и са другим болестима складиштења лизозома: муколипидозе, галактосијалидозе, сијалидозе, манозидозе, фукозидозе, GM1 ганглиозидозе.

Третман мукополисахаридоза типа 3.

До данас нису развијене ефикасне методе терапије за мукополисахаридозу III. Индикована је симптоматска терапија.