Мијастенија гравис - Лечење

Лечење мијастеније обухвата симптоматску терапију инхибиторима ацетилхолинестеразе и терапију усмерену на модификацију природног тока болести (тимектомија, имуносупресија кортикостероидима, азатиоприном и/или циклоспорином, плазмафереза, интравенски имуноглобулин). Иако познавање патогенезе мијастеније несумњиво помаже у објашњавању корисних ефеката ових третмана, нажалост, не постоје велика, двоструко слепа, контролисана испитивања која би утврдила који је третман најприкладнији за одређеног пацијента у одређеном тренутку. Као резултат тога, различити специјалисти препоручују различите режиме лечења мијастеније.

Антихолинестеразни лекови могу повећати снагу мишића продужавањем полуживота АХР на неуромускуларној споју, повећавајући вероватноћу да ће неуротрансмитер моћи да пређе проширену синаптичку пукотину и интерагује са смањеним бројем АХР на мишићној мембрани. Пиридостигмин је најчешће коришћени инхибитор ацетилхолинестеразе. Лечење се обично започиње дозом од 60 мг која се даје до 4 до 6 пута дневно. Доступан је облик пиридостигмина са продуженим ослобађањем који садржи 180 мг и обично се даје пред спавање како би се одржала снага мишића у раним јутарњим сатима и како би се пацијенту омогућило да прогута јутарњу дозу. Фармаколошко дејство дозе од 60 мг почиње након 30-60 минута и достиже врхунац након 2-3 сата, а затим слаби у року од 2-3 сата. Осетљивост мишића на лек је променљива, стога, да би се повећала њихова снага, доза и учесталост примене лека морају се повећати. Међутим, потреба за узимањем лека у дози која прелази 120 мг чешће него свака 3 сата ретко се јавља. Важно је напоменути да се са повећањем дозе инхибитора ацетилхолинестеразе снага може повећати у неким мишићима, док се у другима може смањити. Током периода лечења потребно је пажљиво пратити да побољшање функције одређених мишићних група не буде праћено погоршањем респираторне функције, што треба посебно пажљиво пратити. Нежељени ефекти инхибитора ацетилхолинестеразе укључују дијареју, болне грчеве, повећану бронхијалну секрецију, од којих се већина лако коригује. Пошто инхибитори ацетилхолинестеразе пружају само симптоматско побољшање, често се комбинују са имуносупресивном терапијом, што утиче на ток болести.

Кортикостероиди несумњиво имају позитиван ефекат код мијастеније, али не постоји консензус међу стручњацима о оптималној шеми њихове употребе. Терапеутски ефекат кортикостероида је вероватно повезан са њиховим утицајем на имунолошке процесе, али специфични механизми њиховог деловања код мијастеније остају нејасни. Као и код других аутоимуних болести, започињање лечења високим дозама кортикостероида може постићи бржи ефекат него прописивање нижих доза. Нежељени ефекти су главни фактор који ограничава трајање терапије кортикостероидима. Ови нежељени ефекти укључују дијабетес мелитус, чир на желуцу, артеријску хипертензију, повећање телесне тежине, задржавање течности, асептичну некрозу костију, остеопорозу, катаракту. Забринутост такође изазива могућност рекурентних инфекција, које се често јављају уз употребу било ког режима лечења. Ако пацијент има једно од ових стања (на пример, дијабетес мелитус, чир на желуцу), кортикостероиди су контраиндиковани пре лечења.

Употреба кортикостероида код мијастеније повезана је са посебним ризиком, јер високе дозе могу изазвати брзо повећање слабости, посебно респираторних мишића. У зависности од дозе и начина примене, ова компликација може се јавити 4-7 дана након почетка лечења. Стога, високе дозе кортикостероида треба прописивати само уз могућност пажљивог праћења стања пацијента. У случајевима тешке слабости орофарингеалних или респираторних мишића, обично је индицирана хоспитализација како би се осигурало праћење неуролошког статуса, респираторне функције и одговора на лечење. Код тешке генерализоване мијастеније код пацијената са поремећајима гутања и благом до умереном респираторном инсуфицијенцијом, у одсуству контраиндикација, могу се користити високе дозе интравенског метилпреднизолона (1000 мг/дан током 5 дана) уз пажљиво праћење шећера у крви, крвног притиска и респираторне функције. Препарати калцијума и антагонисти Х2-рецептора треба да се прописују истовремено. Ако се респираторна функција погорша, пацијента треба пребацити на јединицу интензивне неге и размотрити друге методе имунотерапије, као што су плазмафереза и интравенски имуноглобулин. Како се симптоми смирују, пацијент прелази на орални преднизолон сваког другог дана. Неки центри су успешно примењивали интравенски метилпреднизолон користећи мало другачије режиме.

У случајевима благе слабости, пацијенти се могу лечити амбулантно, у почетку се преднизолон прописује у дози од 60 мг/дан дневно, а након неколико недеља, лек се постепено прелази на сваки други дан. Након тога, доза преднизолона се смањује за 10 мг месечно до минималне дозе која обезбеђује одржавање клиничког ефекта. Обично је доза одржавања 15-20 мг сваки други дан. Међутим, чак и при узимању дозе од 60 мг/дан, неки пацијенти изненада осећају све већу слабост. У том смислу, неки специјалисти почињу лечење дозом од 20 мг/дан, а затим повећавају дозу за 10 мг недељно док се не достигне доза од 60 мг/дан. Затим, постепено прелазе на узимање лека сваки други дан. Постепеним повећањем дозе кортикостероида могуће је избећи нагло погоршање респираторне функције, али се овом шемом терапијски ефекат развија спорије, а вероватноћа других нежељених ефеката се не смањује. Потреба за постепеним смањењем дозе кортикостероида диктира се жељом да се уравнотежи клиничко побољшање у виду повећане мишићне снаге са повећаним ризиком од нежељених ефеката. Међутим, ако се доза кортикостероида смањи пребрзо, симптоми мијастеније могу се појачати.

Азатиоприн у дози од 2-3 мг/кг/дан има позитиван ефекат код значајног дела (70-90%) пацијената са мијастенијом. Како показују клиничка испитивања, ефикасност монотерапије преднизолоном или азатиоприном, као и њихове комбинације, не разликује се значајно. Међутим, у тешким случајевима са резистенцијом на преднизолон, комбинација преднизолона и азатиоприна може бити ефикасна. Недостаци азатиоприна укључују спор развој клиничког ефекта (јавља се тек након 3-6 месеци). Лечење азатиоприном се обично започиње дозом од 50 мг/дан, затим се повећава за 50 мг свака 3 дана док се не достигне дневна доза од 150-200 мг. Посебну пажњу треба обратити на могућност развоја хематолошких компликација и оштећења јетре. Иритантни ефекат на гастроинтестинални тракт може бити ослабљен ако се азатиоприн узима фракционо након оброка. Могућност мутагеног дејства искључује употребу азатиоприна код жена у плодном добу. Употреба азатиоприна је такође ограничена његовом релативно високом ценом.

Према неким подацима, циклоспорин изазива значајно побољшање код пацијената са мијастенијом гравис који претходно нису лечени имуносупресивним средствима. Лечење циклоспорином почиње дозом од 5 мг/кг/дан, која се прописује у 2 дозе у интервалима од 12 сати под контролом нивоа лека у серуму. Употреба циклоспорина је ограничена његовом високом ценом и могућим нежељеним ефектима, укључујући токсичне ефекте на бубреге и јетру, артеријску хипертензију, која се, међутим, може кориговати смањењем дозе лека. Међутим, због високе цене и ризика од нежељених ефеката, већина клиничара не сматра циклоспорин леком избора за мијастенију гравис.

Плазмафереза је индикована углавном у случајевима наглог појачања симптома мијастеније, када је потребно повећати снагу мишића у припреми за операцију, када се развију нежељени ефекти кортикостероида и када су други третмани неефикасни. Плазмафереза изазива побољшање које може трајати само неколико дана, али понекад траје и више недеља. Најчешће се изводи 6 сеанси са заменом 2 литра током 9 дана. Након процедуре, дневно се прописује 30 мг преднизолона и 100 мг циклофосфамида како би се избегло поновно појачање симптома. Након завршетка курса плазмаферезе, режим преднизолона се мења - пацијент наизменично мења дозе од 50 мг и 10 мг лека сваког другог дана, циклофосфамид се прописује 1 месец, а затим се прекида. Комбинација плазмаферезе са два назначена имуносупресивна средства омогућава продужење њеног обично временски ограниченог дејства на неколико месеци. Као резултат тога, многим пацијентима леченим овим режимом није потребна поновљена плазмафереза све до 1 године. Нежељени ефекти овог режима су обично минимални. Употреба плазмаферезе је ограничена углавном због високих трошкова и могућих компликација, попут бола и инфекције, повезаних са постављањем шанта ради приступа васкуларном кориту.

Интравенски имуноглобулин се такође успешно користи код мијастеније. У просеку, ефекат имуноглобулина се јавља након неколико дана и траје неколико недеља, али реакција значајно варира међу пацијентима. Уколико постоје контраиндикације за употребу кортикостероида и плазмаферезе, интравенска примена имуноглобулина може бити метода избора. Код мијастеније, имуноглобулин се прописује у истој дози као и код других неуромускуларних болести, наиме 2 г/кг. Примењује се интравенозно у неколико доза током 2-5 дана. Да би се одржао ефекат, користи се „пулсна терапија“ са интравенском применом 600 мг/кг имуноглобулина једном месечно. Иако механизам деловања имуноглобулина код мијастеније није прецизно познат, вероватно је исти као и код других болести: због присуства антиидиотипских антитела која блокирају Fc компоненте антитела, имуноглобулин спречава таложење комплемента, развој имунолошке реакције и производњу цитокина. Нежељени ефекти имуноглобулина - грозница, главобоља, грозница - описани су раније. Главни фактор који ограничава употребу интравенског имуноглобулина је његова висока цена. У недавној студији, 87 пацијената са мијастенијом гравис са погоршањем симптома је рандомизовано у две групе, које су лечене са три сеансе плазмаферезе или интравенским имуноглобулином (400 мг/кг) током 3-5 дана. Ефекат је примећен применом обе методе, али применом имуноглобулина, нежељени ефекти су били нешто ређи. Величина узорка у овој студији била је прилично мала и потребна су већа, добро осмишљена, контролисана испитивања како би се упоредила ефикасност плазмаферезе и интравенског имуноглобулина и одредио оптималан режим њихове употребе.

Тимектомија такође несумњиво позитивно утиче на мијастенију. Њен ефекат наставља да се повећава чак и 7-10 година након операције, са стопом ремисије од приближно 50%. Побољшање се примећује и код мушкараца и код жена и дуготрајно је. Код жена са раним почетком болести, хиперплазијом тимусне жлезде, високим титром антитела на AChR, ефекат се јавља раније, али није увек значајнији. Код пацијената старијих од 60 година, функционално ткиво тимуса је веома ограничене величине, па стога ефикасност тимектомије може бити мања. Оптимална припрема за операцију код пацијената са тешком слабошћу може захтевати претходну плазмаферезу или имуносупресивну терапију. У рукама искусног хирурга, трансстернални трансторакални приступ ствара најбоље услове за максимално уклањање ткива тимуса. Постоперативни третман, који се спроводи на одељењу интензивне неге од стране искусних специјалиста, осигурава добар коначни резултат. Присуство тимома у предњем медијастинуму, откривеног компјутеризованом томографијом, захтева хируршку интервенцију. У постоперативном периоду, осетљивост пацијената на инхибиторе ацетилхолинестеразе нагло се повећава, стога је потребан опрез при употреби ових лекова у првих 24-36 сати након операције.

Развој мијастеничне кризе са респираторним и гутајућим тешкоћама захтева хитну хоспитализацију. Смањење виталног капацитета плућа испод 2 л је индикација за премештај на одељење интензивне неге са искуством у лечењу респираторне инсуфицијенције. Са даљим погоршањем респираторне функције и смањењем виталног капацитета плућа испод 1 л или 25% очекиване вредности, индикована је интубација и вештачка вентилација. Посебну пажњу треба обратити и на равнотежу воде и електролита и могући развој инфекције. На одељењу интензивне неге, у одсуству инфекције, индикована је плазмафереза ради убрзања опоравка. У присуству инфекције, пожељнији је интравенски имуноглобулин у комбинацији са адекватном антибактеријском терапијом. Иако имуносупресивна терапија такође може бити ефикасна, важнији фактор који одређује исход кризе је, очигледно, адекватна супортивна и, пре свега, респираторна терапија, коју спроводе искусни специјалисти. Данас се прогноза за пацијенте са мијастенијом драматично побољшала, а више од 90% њих је у стању да се врати пуном, продуктивном животу.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]