Метаболизам лекова у јетри

Фаза 1

Главни систем за метаболизам лекова налази се у микрозомалној фракцији хепатоцита (у глатком ендоплазматском ретикулуму). Укључује монооксигеназе мешовите функције, цитохром Ц редуктазу и цитохром П450. Кофактор је редуковани НАДФ у цитозолу. Лекови подлежу хидроксилацији или оксидацији, што појачава њихову поларизацију. Алтернативна реакција фазе 1 је конверзија етанола у ацеталдехид помоћу алкохол дехидрогеназа, које се налазе углавном у цитозолу.

Индукцију ензима изазивају барбитурати, алкохол, анестетици, хипогликемијски и антиконвулзивни лекови (гризеофулвин, рифампицин, глутетимид), фенилбутазон и мепробамат. Индукција ензима може бити узрок увећања јетре након почетка терапије лековима.

Фаза 2

Биотрансформација, којој лекови или њихови метаболити подлежу, састоји се у њиховој коњугацији са малим ендогеним молекулима. Ензими који то обезбеђују нису специфични за јетру, већ се у њој налазе у високим концентрацијама.

Активни транспорт

Овај систем се налази на билијарном полу хепатоцита. Транспорт се врши уз утрошак енергије и зависи од степена засићења транспортованом супстанцом.

Излучивање жучом или урином. Производи биотрансформације лекова могу се излучити жучом или урином; начин излучивања одређује много фактора, од којих неки још нису проучени. Високо поларне супстанце, као и метаболити који су постали поларнији након коњугације, излучују се непромењене жучом. Супстанце са молекулском тежином преко 200 kDa се такође излучују жучом. Што је молекулска тежина супстанце мања, то се више излучује урином.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Систем цитохрома П450

Систем хемопротеина П450, који се налази у ендоплазматском ретикулуму хепатоцита, метаболише лекове, производећи токсичне метаболите. Идентификовано је најмање 50 изоензима система П450, а несумњиво их има још више. Сваки од ових ензима кодира посебан ген. Код људи, метаболизам лекова обезбеђују цитохроми који припадају трима породицама: П450-I, П450-II и П450-III. Сваки молекул цитохрома П450 има јединствено место супстрата које може да веже лекове (али не све). Сваки цитохром је способан да метаболише неколико лекова. Генетске разлике у каталитичкој активности ензима могу изазвати развој идиосинкразије на лек. На пример, код абнормалне експресије изоензима П450-I I-D6, примећује се погоршање метаболизма дебризохина (антиаритмичког лека). Исти ензимски систем метаболише већину бета-блокатора и неуролептика. Поремећени метаболизам дебризокина може се идентификовати детекцијом региона мутантних гена цитохрома P450-II-D6 коришћењем полимеразне ланчане реакције (PCR), што буди наду да ће у будућности бити могуће предвидети патолошке реакције на лекове.

Изоензим P450-II-E1 је укључен у формирање електрофилних производа метаболизма парацетамола.

Изоензим P450-III-A је укључен у метаболизам циклоспорина, као и других лекова, посебно еритромицина, стероида и кетоконазола. Полиморфизам изоензима P450-II-C утиче на метаболизам мефенитоина, диазепама и многих других лекова.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Индукција ензима и интеракције лекова

Повећање садржаја ензима цитохрома П450 као резултат индукције доводи до повећања производње токсичних метаболита. Утврђено је да се у трансплантираној јетри експресија ензима П450 и његова индукција фенобарбиталом чувају у хепатоцитима без обзира на њихов положај у ацинусу или стање синусоида.

Када се два активна лека такмиче за исто место везивања на ензиму, метаболизам лека са нижим афинитетом се успорава и његово трајање дејства се продужава.

Етанол индукује синтезу П450-II-Е1 и тиме повећава токсичност парацетамола. Токсичност парацетамола се такође повећава лечењем изониазидом, који такође индукује синтезу П450-II-Е1.

Рифампицин и стероиди индукују П450-III-А, који метаболише циклоспорин. Ово објашњава смањење нивоа циклоспорина у крви када се узима у комбинацији са овим лековима. Циклоспорин, FK506, еритромицин и кетоконазол се такмиче за место везивања изоензима П450-III-А, тако да када се ови лекови преписују, ниво циклоспорина у крви се повећава.

Омепразол индукује P450-IA. Овај изоензим игра важну улогу у биотрансформацији проканцерогена, канцерогена и многих лекова. Могуће је да узимање омепразола повећава ризик од развоја тумора.

У будућности ће бити могуће одредити П450 профиле и идентификовати особе са високим ризиком од нежељених реакција на лекове. Селективни инхибитори или индуктори могу се користити за промену П450 профила.

Имунотоксичност

Метаболит може бити хаптен за протеине ћелија јетре и изазвати њихово имунолошко оштећење. Ензими система П450 могу учествовати у овом процесу. На мембрани хепатоцита постоји неколико изоензима П450, чија индукција може довести до стварања специфичних антитела и имунолошког оштећења хепатоцита.

Код хепатитиса изазваног халотаном, антитела на микрозомалне протеине јетре оштећене овим леком се откривају у серуму пацијената.

Идиосинкразија на диуретике и тиенилну киселину праћена је појавом аутоантитела која интерагују са микрозомима јетре и бубрега (анти-ЛКМ II). Антиген на који су усмерена ова антитела припада породици П450-II-Ц, која је такође укључена у метаболизацију тиенилне киселине.