Механизам деловања хормона хипофизе и хипоталамуса

Хормонска регулација почиње процесом синтезе и секреције хормона у ендокриним жлездама. Оне су функционално међусобно повезане и представљају јединствену целину. Процес биосинтезе хормона, који се спроводи у специјализованим ћелијама, одвија се спонтано и генетски је фиксиран. Генетска контрола биосинтезе већине протеин-пептидних хормона, посебно аденохипофизотропних хормона, најчешће се спроводи директно у полисомима прекурсорских хормона или на нивоу формирања иРНК самог хормона, док се биосинтеза хипоталамичких хормона спроводи формирањем иРНК протеинских ензима који регулишу различите фазе формирања хормона, тј. долази до екстрарибозомалне синтезе. Формирање примарне структуре протеин-пептидних хормона је резултат директне транслације нуклеотидних секвенци одговарајуће иРНК синтетизоване у активним местима генома ћелија које производе хормоне. Структура већине протеинских хормона или њихових прекурсора формира се у полисомима према општој шеми биосинтезе протеина. Треба напоменути да је способност синтезе и транслације иРНК овог хормона или његових прекурсора специфична за нуклеарни апарат и полисоме одређеног типа ћелија. Дакле, СТХ се синтетише у малим еозинофилима аденохипофизе, пролактин - у великим еозинофилним, а гонадотропини - у посебним базофилним ћелијама. Биосинтеза ТРХ и ЛХ-РХ у ћелијама хипоталамуса одвија се нешто другачије. Ови пептиди се не формирају у полисомима на матрици мРНК, већ у растворљивом делу цитоплазме под утицајем одговарајућих синтетазних система.

Директна транслација генетског материјала у случајевима секреције већине полипептидних хормона често доводи до формирања нискоактивних прекурсора - полипептидних препрохормона (прехормона). Биосинтеза полипептидног хормона састоји се од две различите фазе: рибозомске синтезе неактивног прекурсора на матрици иРНК и посттранслационог формирања активног хормона. Прва фаза се нужно одвија у ћелијама аденохипофизе, док се друга може одвијати и ван ње.

Посттранслациона активација хормонских прекурсора могућа је на два начина: вишестепеном ензимском разградњом молекула транслираних великомолекуларних прекурсора са смањењем величине молекула активираног хормона и неензимским удруживањем прохормонских подјединица са повећањем величине молекула активираног хормона.

У првом случају, посттранслациона активација је карактеристична за АКТУ, бета-липотропин, а у другом - за гликопротеинске хормоне, посебно гонадотропине и ТСХ.

Секвенцијална активација протеин-пептидних хормона има директно биолошко значење. Прво, ограничава хормонске ефекте на месту формирања; друго, обезбеђује оптималне услове за испољавање полифункционалних регулаторних ефеката уз минималну употребу генетског и градивног материјала, а такође олакшава ћелијски транспорт хормона.

Секреција хормона се, по правилу, одвија спонтано, и то не континуирано и равномерно, већ импулсивно, у одвојеним дискретним порцијама. То је очигледно због цикличне природе процеса биосинтезе, интрацелуларног таложења и транспорта хормона. У физиолошким нормалним условима, секреторни процес мора да обезбеди одређени базални ниво хормона у циркулишућим течностима. Овај процес, као и биосинтеза, је под контролом специфичних фактора. Секреција хормона хипофизе првенствено је одређена одговарајућим ослобађајућим хормонима хипоталамуса и нивоом циркулишућих хормона у крви. Формирање самих хипоталамичких ослобађајућих хормона зависи од утицаја неуротрансмитера адренергичке или холинергичке природе, као и од концентрације хормона циљних жлезда у крви.

Биосинтеза и секреција су уско повезане. Хемијска природа хормона и карактеристике његових механизама секреције одређују степен коњугације ових процеса. Дакле, овај индикатор је максималан у случају секреције стероидних хормона, који релативно слободно дифундују кроз ћелијске мембране. Величина коњугације биосинтезе и секреције протеин-пептидних хормона и катехоламина је минимална. Ови хормони се ослобађају из ћелијских секреторних гранула. Средњи положај у овом индикатору заузимају тироидни хормони, који се секретују ослобађањем из облика везаног за протеине.

Стога треба нагласити да се синтеза и секреција хормона хипофизе и хипоталамуса донекле одвијају одвојено.

Главни структурни и функционални елемент процеса секреције протеин-пептидних хормона су секреторне грануле или везикуле. То су посебне морфолошке формације овалног облика различитих величина (100-600 nm), окружене танком липопротеинском мембраном. Секреторне грануле ћелија које производе хормоне настају из Голџијевог комплекса. Његови елементи окружују прохормон или хормон, постепено формирајући грануле које обављају низ међусобно повезаних функција у систему процеса који изазивају секрецију хормона. Оне могу бити место активације пептидних прохормона. Друга функција коју обављају грануле је складиштење хормона у ћелији до тренутка деловања специфичног секреторног стимулуса. Мембрана гранула ограничава ослобађање хормона у цитоплазму и штити хормоне од дејства цитоплазматских ензима који их могу инактивирати. Посебне супстанце и јони садржани унутар гранула имају одређени значај у механизмима таложења. То укључује протеине, нуклеотиде, јоне, чија је главна сврха формирање нековалентних комплекса са хормонима и спречавање њиховог продирања кроз мембрану. Секреторне грануле имају још један веома важан квалитет - способност да се крећу до периферије ћелије и транспортују хормоне депоноване у њима до плазма мембрана. Кретање гранула се врши унутар ћелија уз учешће ћелијских органела - микрофиламената (њихов пречник је 5 nm), изграђених од актинског протеина, и шупљих микроцеви (пречника 25 nm), које се састоје од комплекса контрактилних протеина тубулина и динеина. Ако је потребно блокирати секреторне процесе, обично се користе лекови који уништавају микрофиламенте или дисоцирају микроцеви (цитохалазин Б, колхицин, винбластин). Унутрашњи транспорт гранула захтева трошкове енергије и присуство јона калцијума. Мембране гранула и плазма мембране, уз учешће калцијума, долазе у међусобни контакт, а секрет се ослобађа у екстрацелуларни простор кроз „поре“ формиране у ћелијској мембрани. Овај процес се назива егзоцитоза. Испражњене грануле су у неким случајевима способне да се реконструишу и врате у цитоплазму.

Окидач у процесу секреције протеин-пептидних хормона је повећано формирање АМП (цАМП) и повећање интрацелуларне концентрације калцијумових јона, који продиру кроз плазма мембрану и стимулишу прелазак хормонских гранула на ћелијску мембрану. Горе описани процеси регулисани су и интрацелуларно и екстрацелуларно. Ако је интрацелуларна регулација и саморегулација функције производње хормона ћелија хипофизе и хипоталамуса значајно ограничена, онда системски контролни механизми обезбеђују функционалну активност хипофизе и хипоталамуса у складу са физиолошким стањем организма. Кршење регулаторних процеса може довести до озбиљне патологије функција жлезда и, последично, целог организма.

Регулаторни утицаји се могу поделити на стимулативне и инхибиторне. Сви регулаторни процеси се заснивају на принципу повратне спреге. Водеће место у регулацији хормонских функција хипофизе припада структурама централног нервног система, а првенствено хипоталамусу. Дакле, физиолошки механизми контроле хипофизе могу се поделити на неуралне и хормонске.

Приликом разматрања процеса регулације синтезе и секреције хормона хипофизе, потребно је пре свега истаћи хипоталамус са његовом способношћу да синтетише и лучи неурохормоне - ослобађајуће хормоне. Као што је назначено, регулација аденохипофизних хормона се спроводи уз помоћ ослобађајућих хормона синтетисаних у одређеним језгрима хипоталамуса. Ситноћелијски елементи ових хипоталамичких структура имају проводне путеве који контактирају са судовима примарне капиларне мреже, кроз које улазе ослобађајући хормони, доспевајући до ћелија аденохипофизе.

Посматрајући хипоталамус као неуроендокрини центар, односно као место трансформације нервног импулса у специфичан хормонски сигнал, чији су носиоци хормони који ослобађају, научници проучавају могућност утицаја различитих медијаторских система директно на процесе синтезе и секреције аденохипофизних хормона. Користећи унапређене методолошке технике, истраживачи су идентификовали, на пример, улогу допамина у регулацији секреције низа тропских хормона аденохипофизе. У овом случају, допамин делује не само као неуротрансмитер који регулише функцију хипоталамуса, већ и као хормон који ослобађа учествује у регулацији функције аденохипофизе. Слични подаци су добијени у вези са норепинефрином, који учествује у контроли секреције АЦТХ. Сада је утврђена чињеница двоструке контроле синтезе и секреције аденохипофизотропних хормона. Главна тачка примене различитих неуротрансмитера у систему регулације хормона који ослобађају хипоталамуса су структуре хипоталамуса у којима се синтетишу. Тренутно је спектар физиолошки активних супстанци укључених у регулацију хипоталамичких неурохормона прилично широк. То су класични неуротрансмитери адренергичке и холинергичке природе, бројне аминокиселине, супстанце са морфијум-сличним дејством - ендорфини и енкефалини. Ове супстанце су главна веза између централног нервног система и ендокриног система, што у крајњој линији обезбеђује њихово јединство у организму. Функционална активност хипоталамичких неуроендокриних ћелија може бити директно контролисана различитим деловима мозга користећи нервне импулсе који долазе кроз различите аферентне путеве.

Недавно се у неуроендокринологији појавио још један проблем - проучавање функционалне улоге ослобађајућих хормона локализованих у другим структурама централног нервног система, ван хипоталамуса и који нису директно повезани са хормонском регулацијом аденохипофизних функција. Експериментално је потврђено да се они могу сматрати и неуротрансмитерима и неуромодулаторима низа системских процеса.

У хипоталамусу, ослобађајући хормони су локализовани у одређеним областима или језгрима. На пример, ЛХ-РХ је локализован у предњем и медиобазалном хипоталамусу, ТРХ у средњем хипоталамусу, а ЦРХ углавном у његовим задњим деловима. Ово не искључује дифузну дистрибуцију неурохормона у жлезди.

Главна функција аденохипофизних хормона је активирање бројних периферних ендокриних жлезда (кора надбубрежне жлезде, штитна жлезда, гонаде). Тропски хормони хипофизе - АЦТХ, ТСХ, ЛХ и ФСХ, СТХ - изазивају специфичне реакције. Тако, први изазива пролиферацију (хипертрофију и хиперплазију) фасцикуларне зоне коре надбубрежне жлезде и повећану синтезу глукокортикоида у њеним ћелијама; други је главни регулатор морфогенезе фоликуларног апарата штитне жлезде, различитих фаза синтезе и секреције тироидних хормона; ЛХ је главни стимулатор овулације и формирања жутог тела у јајницима, раста интерстицијалних ћелија у тестисима, синтезе естрогена, прогестина и гонадних андрогена; ФСХ убрзава раст фоликула јајника, сензибилизује их на дејство ЛХ, а такође активира сперматогенезу; СТХ, делујући као стимулатор на секрецију соматомедина из јетре, одређује линеарни раст тела и анаболичке процесе; ЛТХ промовише манифестацију дејства гонадотропина.

Такође треба напоменути да су тропски хормони хипофизе, делујући као регулатори функција периферних ендокриних жлезда, често способни да врше директан ефекат. На пример, АЦТХ као главни регулатор синтезе глукокортикоида производи низ екстраадреналних ефеката, посебно липолитичке и меланоцит-стимулишуће.

Хормони хипоталамусно-хипофизног порекла, односно протеин-пептидни, веома брзо нестају из крви. Њихово време полураспада не прелази 20 минута и у већини случајева траје 1-3 минута. Протеин-пептидни хормони се брзо акумулирају у јетри, где под дејством специфичних пептидаза подлежу интензивној разградњи и инактивацији. Овај процес се може приметити и у другим ткивима, као и у крви. Метаболити протеин-пептидних хормона се очигледно излучују углавном у облику слободних аминокиселина, њихових соли и малих пептида. Излучују се првенствено урином и жучом.

Хормони најчешће имају прилично изражен тропизам физиолошког дејства. На пример, АЦТХ делује на ћелије коре надбубрежне жлезде, масног ткива, нервног ткива; гонадотропини - на ћелије гонада, хипоталамуса и низа других структура, односно на органе, ткива, циљне ћелије. Хормони хипофизе и хипоталамуса имају широк спектар физиолошког дејства на ћелије различитих типова и на различите метаболичке реакције у истим ћелијама. Структуре тела, према степену зависности њихових функција од дејства одређених хормона, деле се на хормонски зависне и хормонски осетљиве. Ако су прве потпуно условљене присуством хормона у процесу пуне диференцијације и функционисања, онда хормонски осетљиве ћелије јасно показују своје фенотипске карактеристике чак и без одговарајућег хормона, чији степен манифестације је њиме модулисан у различитом опсегу и одређен је присуством посебних рецептора у ћелији.

Интеракција хормона са одговарајућим рецепторским протеинима своди се на нековалентно, реверзибилно везивање хормонских и рецепторских молекула, што резултира формирањем специфичних протеин-лигандних комплекса способних да укључе вишеструке хормонске ефекте у ћелији. Ако рецепторски протеин у њему одсутан, онда је отпоран на дејство физиолошких концентрација хормона. Рецептори су неопходни периферни представници одговарајуће ендокрине функције, одређујући почетну физиолошку осетљивост реагујуће ћелије на хормон, односно могућност и интензитет пријема, спровођења и спровођења хормонске синтезе у ћелији.

Ефикасност хормонске регулације ћелијског метаболизма одређена је и количином активног хормона који улази у циљну ћелију и нивоом рецептора у њој.