Медијатори нервног система (неуротрансмитери)

Неуротрансмитер (неуротрансмитер, неуротрансмитер) је супстанца која се синтетише у неурону, садржи се у пресинаптичким завршецима, ослобађа се у синаптичку пукотину као одговор на нервни импулс и делује на посебна подручја постсинаптичке ћелије, узрокујући промене у мембранском потенцијалу и метаболизму ћелије.

До средине прошлог века, само амини и аминокиселине су сматрани медијаторима, али је откриће неуромедијаторских својстава код пуринских нуклеотида, липидних деривата и неуропептида значајно проширило групу медијатора. Крајем прошлог века показано је да и неки ROS имају својства слична медијаторима.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Хемијска структура медијатора

Што се тиче хемијске структуре, медијатори су хетерогена група. Они укључују холин естар (ацетилхолин); групу моноамина, укључујући катехоламине (допамин, норепинефрин и адреналин); индоле (серотонин) и имидазоле (хистамин); киселе (глутамат и аспартат) и базне (ГАБА и глицин) аминокиселине; пурине (аденозин, АТП) и пептиде (енкефалини, ендорфини, супстанца П). Ова група такође укључује супстанце које се не могу класификовати као прави неуротрансмитери - стероиде, еикозаноиде и бројне реактивне врсте кисеоника (ROS), првенствено NO.

Да би се утврдило да ли је једињење неуротрансмитер, користи се низ критеријума. Главни су наведени у наставку.

1. Супстанца се мора акумулирати у пресинаптичким завршецима и ослободити као одговор на долазни импулс. Пресинаптичка регија мора садржати систем за синтезу ове супстанце, а постсинаптичка зона мора детектовати специфичан рецептор за ово једињење.
2. Када се стимулише пресинаптичка регија, требало би да дође до ослобађања овог једињења зависног од Ca2+ иона (егзоцитозом) у интерсинаптичку пукотину, пропорционално јачини стимулуса.
3. Обавезна идентичност ефеката ендогеног неуротрансмитера и претпостављеног медијатора при његовој примени на циљну ћелију и могућност фармаколошког блокирања ефеката претпостављеног медијатора.
4. Присуство система за поновни преузимање претпостављеног медијатора у пресинаптичке терминале и/или у суседне астроглијалне ћелије. Могу постојати случајеви када се не поново преузима сам медијатор, већ производ његовог разлагања (на пример, холин након разлагања ацетилхолина ензимом ацетилхолинестеразом).

Утицај лекова на различите фазе функције медијатора у синаптичкој трансмисији

Фазе	Модификујући утицај	Резултат утицаја
Синтеза медијатора	Суплементација прекурсора Блокада поновног преузимања Блокада синтезних ензима	↑ ↓ ↓
Акумулација	Инхибиција апсорпције везикула Инхибиција везивања везикула	↑↓ ↑↓
Излучивање (егзоцитоза)	Стимулација инхибиторних ауторецептора Блокада ауторецептора Поремећај механизама егзоцитозе	↓ ↑ ↓
Акција	Ефекти агониста на рецепторе	↑
На рецепторима	Блокада постсинаптичких рецептора	↓
Уништење медијатора	Блокада поновног преузимања од стране неурона и/или глије, инхибиција разарања неурона	↑ ↑
	Инхибиција уништења у синаптичкој пукотини	↑

Употреба различитих метода за испитивање функције медијатора, укључујући и најсавременије (имунохистохемијске, рекомбинантне ДНК итд.), компликована је ограниченом доступношћу већине појединачних синапси, као и ограниченим распоном средстава за циљано фармаколошко деловање.

Покушај дефинисања концепта „медијатора“ наилази на бројне потешкоће, будући да се последњих деценија значајно проширила листа супстанци које обављају исту сигналну функцију у нервном систему као и класични медијатори, али се од њих разликују по хемијској природи, путевима синтезе и рецепторима. Пре свега, ово се односи на велику групу неуропептида, као и на реактивне врсте кисеоника (ROS), а пре свега на азот-оксид (нитроксид, NO), чија су својства медијатора прилично добро описана. За разлику од „класичних“ медијатора, неуропептиди су, по правилу, веће величине, синтетишу се малом брзином, акумулирају се у малим концентрацијама и везују се за рецепторе са ниским специфичним афинитетом, поред тога, немају механизме за поновно преузимање од стране пресинаптчког терминала. Трајање дејства неуропептида и медијатора такође значајно варира. Што се тиче нитроксида, упркос његовом учешћу у међућелијским интеракцијама, према низу критеријума, он се може класификовати не као медијатор, већ као секундарни гласник.

У почетку се веровало да нервни завршетак може да садржи само један медијатор. До сада је показана могућност присуства више медијатора у завршетку, који се ослобађају заједно као одговор на импулс и утичу на једну циљну ћелију - пратећи (коегзистирајући) медијатори (комедијатори, котрансмитери). У овом случају, акумулација различитих медијатора се јавља у једној пресинаптичкој регији, али у различитим везикулама. Примери комедијатора су класични медијатори и неуропептиди, који се разликују по месту синтезе и, по правилу, локализовани су у једном завршетку. Ослобађање комедијатора се јавља као одговор на низ ексцитаторних потенцијала одређене фреквенције.

У савременој неурохемији, поред неуротрансмитера, разликују се супстанце које модулирају њихове ефекте - неуромодулатори. Њихово дејство је тоничног карактера и траје дуже од дејства медијатора. Ове супстанце могу имати не само неуронално (синаптичко), већ и глијално порекло и нису нужно посредоване нервним импулсима. За разлику од неуротрансмитера, модулатор делује не само на постсинаптичку мембрану, већ и на друге делове неурона, укључујући и интрацелуларно.

Прави се разлика између пре- и постсинаптичке модулације. Концепт „неуромодулатора“ је шири од концепта „неуромедијатора“. У неким случајевима, медијатор може бити и модулатор. На пример, норепинефрин ослобођен из симпатичког нервног завршетка делује као неуромедијатор на α1-рецепторе, али као неуромодулатор на α2-адренорецепторе; у овом другом случају, посредује у инхибицији накнадне секреције норепинефрина.

Супстанце које обављају медијаторске функције разликују се не само по хемијској структури, већ и по одељцима нервне ћелије у којима се синтетишу. Класични медијатори мале молекулске тежине синтетишу се у аксонском терминалу и укључени су у мале синаптичке везикуле (пречника 50 nm) ради складиштења и ослобађања. NO се такође синтетише у терминалу, али пошто не може бити упакован у везикуле, одмах дифундује из нервног завршетка и утиче на мете. Пептидни неуротрансмитери се синтетишу у централном делу неурона (перикариону), упаковани у велике везикуле са густим центром (пречника 100-200 nm) и транспортовани аксонском струјом до нервних завршетака.

Ацетилхолин и катехоламини се синтетишу из прекурсора који циркулишу у крви, док се аминокиселинске медијаторе и пептиде на крају формирају из глукозе. Као што је познато, неурони (као и друге ћелије тела виших животиња и људи) не могу да синтетишу триптофан. Стога је први корак који води до почетка синтезе серотонина олакшани транспорт триптофана из крви у мозак. Ова аминокиселина, као и друге неутралне аминокиселине (фенилаланин, леуцин и метионин), транспортује се из крви у мозак посебним носачима који припадају породици носача монокарбоксилних киселина. Дакле, један од важних фактора који одређују ниво серотонина у серотонергичким неуронима је релативна количина триптофана у храни у поређењу са другим неутралним аминокиселинама. На пример, добровољци који су један дан храњени дијетом са ниским садржајем протеина, а затим им је дата мешавина аминокиселина која није садржала триптофан, показали су агресивно понашање и измењен циклус спавања и буђења повезан са смањеним нивоом серотонина у мозгу.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]