Локална глукокортикоидна терапија у лечењу бронхијалне астме

Тренутно се бронхијална астма сматра хроничним инфламаторним процесом у бронхијама, што доводи до хиперреактивности и опструкције бронхија. У том смислу, главни правац у лечењу бронхијалне астме је антиинфламаторна (основна) терапија. Антиинфламаторни лекови који се користе у лечењу бронхијалне астме укључују глукокортикоиде (инхалационе облике) и стабилизаторе мастоцита (интал, ломудал, недокромил, тајлед, дитек).

Антиинфламаторна терапија инхалационим глукокортикоидима се препоручује као примарни корак у лечењу умерене до тешке бронхијалне астме, уз додатак бета2-адренергичких агониста ако је потребно.

Код лечења пацијената са благом перзистентном бронхијалном астмом, у одсуству ефекта од епизодне употребе бета-адренергичких агониста, препоручује се редовна употреба инхалација глукокортикоида.

Код тешке бронхијалне астме зависне од кортикостероида, након постизања ремисије оралним глукокортикоидима, препоручује се прелазак на инхалационе глукокортикоиде користећи високе дозе.

Узимање глукокортикоида инхалацијом је најважнији корак у лечењу бронхијалне астме, јер инхалирани глукокортикоиди имају активно локално антиинфламаторно дејство, док се системски нежељени ефекти практично не развијају.

Механизам антиинфламаторног дејства инхалираних глукокортикоида:

• лекови имају висок афинитет за глукокортикоидне рецепторе ћелија укључених у упалу и интерагују са овим рецепторима;
• Добијени комплекс директно утиче на транскрипцију гена кроз интеракцију са молекулом ДНК. У овом случају, функција иРНК одговорне за синтезу протеина запаљења је инхибирана, и формира се нови молекул иРНК, одговоран за синтезу антиинфламаторних протеина (липокортин или липомодулин, неутрална пептидаза, итд.). Новосинтетизовани пептиди директно инхибирају фосфолипазу А2, одговорну за производњу проинфламаторних простагландина, леукотриена и фактора агрегације тромбоцита.

Постоје две генерације глукокортикоида за инхалацију:

• Лекови прве генерације: бекотид, бекломет, бекодиск;
• лекови друге генерације: будезонид, флунизолид, флутиказон дипропионат.

Инхалациони глукокортикоиди прве генерације

Беклометазон дипропионат (бекломет, бекотид) је 9-алфа-хлоро-16-бета-метилпреднизолон-17,21-дипропионат. Лек је доступан у следећим дозним облицима:

• дозирани микроаеросол који садржи 50-100 мцг у једној дози;
• суспензија за употребу у небулизатору (50 мцг у 1 мл);
• диск облици (бекодисци од 100 и 200 мцг), инхалирани помоћу диск инхалатора "Дискхајлер".

Беклометазон дипропионат је „пролек“. Метаболише се у активнији метаболит беклометазон монопропионат у многим ткивима, укључујући плућа и јетру.

Када се беклометазон дипропионат удише, 30% улази у плућа и тамо се метаболише, око 70% се таложи у усној дупљи, ждрелу, прогута и активира у јетри у беклометазон монопропионат. Приликом употребе великих доза беклометазона, могући су системски нежељени ефекти.

Бекотид (бекломет) у облику аеросола за инхалацију је намењен за дуготрајну редовну употребу. Лек се не користи за ублажавање напада бронхијалне астме, његов терапеутски ефекат се манифестује само неколико дана након почетка лечења. Пацијенти којима је претходно прописана системска терапија кортикостероидима треба да је наставе још недељу дана након почетка употребе бекотида, а затим можете покушати да постепено смањите његову дозу.

Уобичајена терапијска доза бекотида је 400 мцг дневно, подељена у 2-4 појединачне дозе (2-4 инхалације). У тешким случајевима бронхијалне астме, дневна доза се може повећати на 1000-1500 мцг, па чак и на 2000 мцг. Ова доза је ефикасна и не изазива системске нежељене ефекте, не сузбија кору надбубрежне жлезде. Ако је потребно користити велике дозе бекотида, препоручљиво је користити бекотид-250 (1-2 инхалације 2-3 пута дневно).

Доза одржавања лека је 200-400 мцг дневно уз двоструку употребу (ујутру и увече). Доза се постепено смањује на дозу одржавања (једном инхалацијом на сваких 3-7 дана).

Приликом лечења бекотидом (беклометом), лек се може таложити на усној слузокожи, што доприноси развоју кандидијазе и фарингитиса. Да би се спречила орална кандидијаза, инхалације бекотида се изводе помоћу посебног спејсер дозатора, који се ставља на инхалатор, услед чега се честице лека које се таложе у усној дупљи задржавају у комори спејсера. Након инхалације бекотида, препоручљиво је испрати уста. Приликом коришћења спејсер дозатора, повећава се количина лека која доспева у плућа.

Инхалирани бекотид може делимично заменити дозу глукокортикоида узетих орално и смањити зависност од кортикостероида (400 мцг бекотида је еквивалентно 6 мг преднизолона).

Бекодиск - садржи 100 и 200 мцг бекотида у једној дози, у облику суве супстанце, инхалира се у дневној дози од 800-1200 мцг (тј. 1-2 инхалације 4 пута дневно) помоћу посебног инхалатора.

Беклометазон дипропионат је доступан као лек беклокорт у 2 облика: Мајт и форте. Беклокорт-мајт се користи у истим дозама као и бекотид. Беклокорт-форте, чија 1 доза садржи 250 мцг беклометазон дипропионата, има дуже дејство од беклокорт-мајта, треба га користити 1-2 инхалације 2-3 пута дневно.

Беклометазон дипропионат је такође доступан као лек Алдецин. Индикован је за лечење пацијената са бронхијалном астмом у комбинацији са вазомоторним алергијским ринитисом и назалном полипозом. Паковање лека садржи заменљиву млазницу за назалну инхалацију беклометазона, као и млазницу за инхалацију кроз уста. Алдецин се користи 1 инхалација (50 мцг) у сваки носни пролаз 4 пута дневно или кроз оралну млазницу која се инхалира кроз уста (1-2 инхалације 4 пута дневно).

Вентид је комбиновани дозирани аеросол који садржи глукокортикоиде и бета2-адренергичке агонисте (Вентолин). Инхалира се 1-2 удисаја 3-4 пута дневно.

Инхалациони глукокортикоиди друге генерације

Инхалациони глукокортикоиди друге генерације имају већи афинитет за глукокортикоидне рецепторе у бронхопулмоналном систему. Ови лекови се сматрају ефикаснијим од бекотида и делују дуже.

Будезонид (Горакорт) - аеросол (200 доза од 160 мцг) - лек са продуженим ослобађањем у капсулама, делује око 12 сати, инхалира се 2 пута по 200 мцг, у тешким случајевима бронхијалне астме дневна доза се повећава на 1600 мцг.

Флунизолид (Ингакорт) је доступан као аеросол за инхалацију.

Једна доза аеросола садржи 250 мцг флунисолида. Почетна доза лека је 2 инхалације ујутру и увече, што одговара 1000 мцг флунисолида. По потреби, доза се може повећати на 4 инхалације 2 пута дневно (2000 мцг дневно).

Након инхалације флунисолида, само 39% примењене дозе улази у општи крвоток. Истовремено, више од 90% лека који је прошао ресорпцију у плућима претвара се у јетри у готово неактивни метаболит - 6β-хидроксифлунисолид. Његова активност је 100 пута нижа од активности оригиналног лека.

За разлику од беклометазон дипропионата, флунизолид је иницијално биолошки активан, не метаболише се у плућима, нема депресивни ефекат на хипоталамус-хипофизно-надбубрежну осу у дози од 2000 мцг дневно и нема системске нежељене ефекте. Канистeр са флунизолидом је опремљен специјално дизајнираним одстојником, који олакшава ефикасније и дубље продирање лека у бронхије, смањује његово таложење у усној дупљи и, последично, учесталост компликација из уста, ждрела (кандидомикоза, промуклост, горчина у устима, кашаљ).

Флутиказон пропионат (фликсомид) је доступан као дозирани аеросол који садржи 25, 50, 125 или 250 мцг лека по дози. Инхалације се користе у дози од 100 до 1000 мцг 2 пута дневно, у зависности од тежине стања пацијента. Доза одржавања је 100-500 мцг 2 пута дневно. Лек практично нема системских нежељених ефеката и најефикаснији је и најбезбеднији инхалациони глукокортикоид.

Флутиказон има високу локалну активност, његов афинитет за глукокортикоидне рецепторе је 18 пута већи од дексаметазона и 3 пута већи од будесонида.

Када се флутаказон удише, 70-80% лека се прогута, али се не апсорбује више од 1%. Током првог пролаза кроз јетру, долази до готово потпуне биотрансформације лека са формирањем неактивног метаболита - деривата 17-карбоксилне киселине.

Сва три лека (беклометазон дипропионат, флунизолид, флутиказон пропионат) смањују број астматичних напада током дана и ноћи, потребу за симпатомиметицима и учесталост рецидива. Међутим, горе поменути позитивни ефекти су израженији и јављају се брже при употреби флутиказона, док практично не постоји ризик од развоја системских нежељених ефеката глукокортикоида.

Код благих и умерених облика бронхијалне астме, могу се користити било који инхалациони глукокортикоиди у дозама од 400-800 мцг/дан. У тежим случајевима болести, који захтевају високе дозе инхалационих глукокортикоида (1500-2000 мцг/дан или више), треба дати предност флутиказон пропионату.

Нежељени ефекти инхалационе глукокортикоидне терапије

1. Развој фарингитиса, дисфоније услед атрофије мишића гркљана, кандидијазе оралне слузокоже. Да бисте спречили овај нежељени ефекат, узрокован таложењем глукокортикоидних честица на оралној слузокожи током инхалације, требало би да исперете уста након инхалације, а такође користите и спенсер.
2. Системски нежељени ефекти. Развој системских нежељених ефеката је последица делимичне апсорпције инхалираних глукокортикоида слузокожом бронхопулмоналног система, гастроинтестиналног тракта (део лека пацијент прогута) и његовог уласка у крвоток.

Апсорпција инхалираног глукокортикоида кроз бронхопулмонални систем зависи од степена бронхијалне упале, интензитета метаболизма глукокортикоида у дисајним путевима и количине лека који улази у дисајне путеве током инхалације.

Системски нежељени ефекти се јављају при употреби великих доза инхалационих глукокортикоида (више од 2000 мцг бекотида дневно) и могу се манифестовати као развој Кушинговог синдрома, супресија хипофизно-надбубрежног система, смањење интензитета процеса формирања костију и развој остеопорозе. Уобичајене терапијске дозе инхалационих глукокортикоида не изазивају системске нежељене ефекте.

Флунизолид (ингокорт) и флуказон дипропионат имају веома мало системских нежељених ефеката у поређењу са бекотидом.

Дакле, употреба инхалационих облика глукокортикоида је савремена и активна метода лечења бронхијалне астме, која омогућава смањење потребе за оралним глукокортикоидима, као и бета-адренергичким агонистима.

Препоручљиво је комбиновати инхалације глукокортикоида и бронходилататора према шеми: прво, инхалација симпатомиметика (беротек, салбутамол), а након 15-20 минута - инхалација глукокортикоида. Комбинована употреба инхалационог глукокортикоида са другим инхалационим антиинфламаторним средством (интал, тајлед) омогућава многим пацијентима да смање терапијску дозу глукокортикоидног лека.